Los inhibidores directos de la renina ofrecen un mecanismo alternativo de bloqueo del sistema RAAS con potencial utilidad en la insuficiencia cardiaca. Se compara la combinación de aliskiren y enalapril vs. enalapril (estudio de superioridad) y aliskiren en monoterapia vs. enalapril (estudio de no inferioridad) en la mortalidad de causa cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca IC.
Se incluyeron pacientes sintomáticos con IC sistólica (FEVI ≤35%). También se utilizó un criterio de biomarcadores con un BNP ≥150 mg/dl o un NT-ProBNP ≥600 pg/ml. Los pacientes debían haber estado recibiendo una dosis estable de enalapril de al menos 10 mg/dl/día previo a la inclusión. Se excluyeron pacientes con un FGE <40 ml/min y un K sérico >5 mmol/l.
El endpoint secundario fue el cambio en la calidad de vida al año respecto a la basal valorada mediante el cuestionario de Cardiomiopatia Kansas City.
Se aleatorizaron un total de 7.064 pacientes, asignándose 2340 a la terapia combinada, 2.340 a la monoterpia con aliskiren y 2.336 con enalapril. El análisis se realizó por intención de tratar y la media de seguimiento fue de 36,6 meses.
La edad media fue de 63 años, 21% mujeres. En la mitad de los casos la causa de IC fue la cardiopatía isquémica. La FEVI media fue del 28% y más de la mitad de los pacientes se encontraban en una clase funcional NYHA II. Basalmente, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes incluidos eran diabéticos.
Un 89% de los pacientes asignados a enalapril tanto en monoterapia como en combinación alcanzó las dosis máximas de 10 mg dos veces al día.
Durante el transcurso del estudio los resultados desfavorables obtenidos en diabéticos en el estudio ALTITUDE y ASTRONAUTE llevaron a que la agencia reguladora instara a que los pacientes con diabetes descontinuaran el estudio y pasaran a tratamiento convencional.
Durante un seguimiento medio de 3 años el endpoint primario ocurrió en 32,9% en los pacientes con terapia combinada; 33,8% en la monoterapia con aliskiren y en 34,6% del grupo enalapril. HR del grupo de terapia combinada vs. el grupo enalapril 0,93 (95% IC 0,85 a 1,03; P=0,17); HR de monoterapia con aliskiren vs. enalapril 0,99 (95% IC 0,90 a 1,10; P=0,91 para superioridad). El criterio pre especificado de no inferioridad tampoco fue alcanzado. No se detectaron diferencias significativas entre los grupos respecto a calidad de vida.
El análisis estratificado en diabéticos y no diabéticos no mostró una interacción significativa por grupo. Mostrando resultados similares en cuanto a no beneficio del tratamiento con aliskiren. En cuanto a seguridad, los efectos secundarios adversos: hipotensión arterial, insuficiencia renal e hiperkaliemia fueron más frecuentes en los pacientes tratados con la combinación que con el enalapril.
Comentario
La adición de aliskiren al tratamiento de base con enalapril a dosis optimas altas de 10 mg dos veces al día no se asoció a una reducción de mortalidad por causa cardiovascular u hospitalización por IC; en cambio sí se vieron mayores efectos adversos.
Estos datos sugieren un efecto de “techo terapéutico” no observándose beneficio incremental con un mayor bloqueo del RAAS pero sí un aumento de los efectos secundarios.
Referencias
Aliskiren, Enalapril, or Aliskiren and Enalapril in Heart Failure
- McMurray JV, Krum H, Abraham WT, et al., on behalf of the ATMOSPHERE Committees Investigators.
- N Engl J Med 2016;Apr 4:[Epub ahead of print].
Challenges to Data Monitoring Committees When Regulatory Authorities Intervene
- Karl Swedberg, Jeffrey S. Borer, Bertram Pitt, Stuart Pocock, Jean Rouleau.
- N Engl J Med 2016;Apr 4:[Epub ahead of print].