Introducción: Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides (MRAS) como la eplerenona y la espironolactona, reducen la mortalidad y las hospitalizaciones por IC (insuficiencia cardiaca) en pacientes con fracción de eyección reducida y su uso se recomienda por las guías de práctica clínica. Sin embargo, su uso es menor del esperado por sus efectos adversos como hiperpotasemia o empeoramiento de la función renal, especialmente en pacientes de riesgo. La finerenona es un prometedor nuevo antagonista de mayor selectividad cardiovascular.
Objetivos: Comparar la seguridad y eficacia de diferentes dosis de finerenona frente a eplerenona en pacientes que acuden a los servicios de urgencias con empeoramiento de la IC por fracción de eyección deprimida (EF≤40%) susceptible de desarrollar hiperpotasemia (K ≥ 5,6 mmol/l), definida por la presencia de diabetes mellitus tipo II con tasa de filtración glomerular (TFG) > 30 ml/min (diabetes definida por toma de antidiabéticos orales o insulina; glucosa elevada en ayunas; test de sobrecarga oral de glucosa o cifras elevadas de glucohemoglobina) o enfermedad renal crónica, definida por TFG entre 30-60 ml/min. El objetivo principal del estudio era conocer el porcentaje de pacientes con un descenso del 30% en las cifras de NT-proBNP (desde cifras basales hasta el día 90). Como objetivos secundarios se encontraba la muerte por cualquier causa, hospitalizaciones cardiovasculares o consultas en urgencias por empeoramiento de la IC hasta el día 90. También se midieron índices de calidad de vida.
Pacientes y métodos: Se aleatorizó a 1.055 pacientes en seis grupos, uno a eplerenona (25 mg en días alternos como dosis inicial hasta el día 30, con subidas posteriores hasta 50 mg el día 60) y los restantes a diferentes dosis de finerenona empezando con dosis de 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg o 15 mg diaria hasta el día 30, con subidas posteriores siempre que los niveles de potasio estuvieran por debajo de 5.0 mmol/L.
Resultados: El 78% de los pacientes estaba en tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina o con antagonistas de los receptores de angiotensina y el 86% con bloqueadores beta. El 26,5% de los pacientes eran diabéticos; el 37,7% eran diabéticos y presentaban insuficiencia renal y el 35,1% solo insuficiencia renal. Un porcentaje similar de pacientes alcanzó el objetivo principal del estudio (reducción del 30% de los niveles de NT-proBNP desde la inclusión en el estudio hasta el día 90): 37,2% en el grupo de eplerenona y 30,9%, 32,5%, 37,3%, 38,8% y 34,2% en cada uno de los grupos de finerenona). El objetivo clínico secundario se presentó con menor frecuencia en los pacientes tratados con finerenona (excepto en los que recibieron una dosis inicial de 2,5 mg) frente a los tratados con eplerenona, especialmente en los pacientes tratados con finerenona a dosis finales de 10 mg diarios (HR 0,56; nominal p = 0,0157). Los objetivos secundarios de forma individual como la hospitalización cardiovascular fueron también menores en los pacientes tratados con finerenona comparados con eplerenona (HR: 0,70; 95% CI: 0,49–0,98), pero especialmente en los que las dosis iniciales fueron de 7,5 y 10 mg de finerenona) (HR 0.56; 95% CI: 0.34–0.93; p= 0.0229), mortalidad por cualquier causa en las dosis de 10-20 mg de finerenona (P= 0.0262) y mortalidad cardiovascular (P=0.0108) e índices de calidad de vida referidos por los pacientes. Los efectos adversos que conllevaron una suspensión de la medicación fueron similares entre los grupos y los niveles de potasio superiores a 5,6 mmol/l ocurrieron por igual en ambos grupos (4,3%).
Conclusión: La finerenona no fue superior a la eplerenona en la reducción de los niveles de NT-proBNP en la población estudiada. Se apreció una mejoría, especialmente en los pacientes con dosis de finerenona de 10 y 20 mg, de eventos cardiovasculares como objetivo secundario pendiente de confirmar en estudios de morbimortalidad diseñados con tal fin.
Comentario
Este ensayo clínico fase II (ARTS-HF) es de especial interés y muestra un nuevo acercamiento farmacológico prometedor en pacientes con IC por fracción de eyección reducida y factores de riesgo de desarrollar insuficiencia renal como la diabetes y pacientes con enfermedad renal conocida.
Según el investigador principal, aunque la finerenona no fue superior a la eplerenona en el objetivo primario del estudio (disminución de las cifras de NT-proBNP) sí lo fue en alguno de los objetivos secundarios como la muerte por cualquier causa, hospitalizaciones cardiovasculares o consultas en urgencias por empeoramiento de la IC (en los grupos de dosis de 10 y 20 mg de finerenona). Obviamente, estos resultados deben tomarse con mucha cautela, pues la potencia del ensayo se diseño para demostrar el objetivo primario y que se muestren diferencias en los objetivos secundarios no deja de ser generadores de hipótesis para ensayos clínicos posteriores. Estos resultados prometedores se basan en una mejor órganoprotección demostrada en estudios experimentales. La eplerenona se distribuye más por los riñones que por el corazón, a diferencia de la finerenona, que se distribuye por igual en los riñones que en el corazón, una de las razones por la que se justifican estos posibles mejores resultados de eventos cardiovasculares.
Tras este ensayo fase II de seguridad y definición de dosis, Bayer está iniciando un ambicioso ensayo clínico fase III (BAY 94-8862) para evaluar la morbimortalidad en pacientes con IC y fracción de eyección reducida tras descompensación reciente o factores de riesgo adicionales (diabetes mellitus tipo II o insuficiencia renal moderada) en una población similar de pacientes con insuficiencia cardiaca, comparando este nuevo inhibidor selectivo (finerenona) a dosis de 10 mg hasta 20 mg, con la eplerenona con las dosis establecidas en el ensayo fase II.