Introducción: Existen datos que sugieren que la ciclosporina puede disminuir el daño por reperfusión y el tamaño del infarto de miocardio. El objetivo fue evaluar si la ciclosporina puede mejorar la evolución clínica y prevenir el remodelado ventricular en el infarto de miocardio.
Métodos: El estudio multicéntrico CIRCUS asignó de forma aleatorizada a 970 pacientes con infarto anterior con elevación del ST tratados con ICP primario en las primeras 12 horas de evolución y que presentaban una oclusión completa del vaso responsable a recibir ciclosporina (2,5 mg/kg en bolo intravenoso) o placebo antes de la recanalización del vaso. El objetivo primario fue el evento combinado de muerte por cualquier causa, empeoramiento de la insuficiencia cardiaca durante la hospitalización, rehospitalización por insuficiencia cardiaca o remodelado ventricular izquierdo (incremento del volumen telediastólico del ventrículo izquierdo en ≥ 15% ) a 1 año.
Resultados: El número de pacientes con evaluación del objetivo primario a 1 año fue 395 tratados con ciclosporina y 396 con placebo. El objetivo primario ocurrió en el 59% y 58,1% en el grupo ciclosporina y control, respectivamente (odds ratio 1,04; intervalo de confianza 95%: 0,78-1,39; p=0,77). El tratamiento con ciclosporina no redujo ninguno de los componentes del parámetro de valoración primario por separado.
Conclusiones: En pacientes con elevación del ST de localización anterior tratados con intervencionismo coronario percutáneo primario, el tratamiento con ciclosporina intravenosa no se asoció a mejor evolución clínica que el placebo y no redujo el remodelado ventricular izquierdo.
Comentario
La recanalización con éxito de la arteria del infarto mediante angioplastia primaria no evita necesariamente la muerte celular del miocardio; de hecho, el 40% del tamaño final del infarto ocurre debido a un daño miocárdico irreversible tras la reperfusión (1). Uno de los factores que explica la no recuperación e incluso el deterioro de la función ventricular tras una reperfusión miocárdica adecuada es el daño por reperfusión.
La acumulación de calcio tras la reperfusión miocárdica parece inducir la apertura del poro de transición de la permeabilidad en la membrana mitocontrial de los miocitos, y esto puede alterar el potencial de membrana mitocontrial y desencadenar finalmente la muerte celular (2).
La ciclosporina A, además de sus acciones inmunosupresoras, inhibe de forma importante los poros de transición de la permeabilidad en la membrana mitocontrial y parece reducir el daño por reperfusión en modelos experimentales (3). Algún estudio inicial con pocos pacientes mostró una aparente reducción del tamaño del infarto en pacientes tratados con ciclosporina (4,5). No obstante, un estudio reciente (el ensayo randomizado CYCLE), con 410 pacientes, no mostró que la administración de ciclosporina previa a la reperfusión se asociara a una mejoría del parámetro primario (normalización ≥ 70% de la elevación del ST a los 60 minutos, que ocurrió en el 52% de los pacientes asignados a ciclosporina frente al 49% del grupo control, p=0,55) ni en la fracción de eyección ventricular izquierda (6).
En el congreso de la Sociedad Europea de Cardiología se ha presentado el estudio CIRCUS (7) que, al igual que el CYCLE, aleatoriza a pacientes con infarto anterior de menos de 12 horas de evolución a recibir placebo o 2,5 mg/kg de ciclosporina A en bolo intravenoso (i.v.) antes de la reperfusión en pacientes con flujo coronario inicial grado TIMI 0 o 1. En comparación con el estudio CYCLE, el CIRCUS incluye un mayor número de pacientes (n=970) y tienen un objetivo primario que, además de datos ecocardiográficos, también incluye eventos clínicos (combinación a un año de mortalidad global, rehospitalización por insuficiencia cardiaca o empeoramiento de la insuficiencia cardiaca durante la hospitalización y remodelado ventricular izquierdo). Además, el estudio CIRCUS presenta algunas ventajas metodológicas, al tener una asignación del fármaco en doble ciego e incluir un grupo más homogéneo de pacientes al ser todos de localización anterior (en comparación con el 49,8% en el CYCLE).
De los 970 pacientes aleatorizados, en 791 pacientes se consiguió evaluar el objetivo primario, incluidoel estudio ecocardiográfico. El objetivo primario ocurrió en el 59 y 58,1% en el grupo ciclosporina y control, respectivamente (odds ratio 1,04; intervalo de confianza 95%: 0,78-1,39; p=0,77). En la evaluación por separado de los diferentes componentes tampoco existieron diferencias significativas: muerte por cualquier causa 7,1 frente a 6,6% (p=0,76), muerte cardiovascular 6,1 frente a 6,1% (p=0,98), empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o rehospitalización por insuficiencia cardiaca 22,8 frente a 22,7% (p=0,97), en pacientes asignados a ciclosporina y placebo, respectivamente.
El estudio CIRCUS no ha mostrado ningún beneficio de la administración i.v. de ciclosporina en el infarto, y con él finaliza la investigación clínica del papel de la ciclosporina en el infarto agudo de miocardio. No obstante, la investigación clínica sobre la prevención del daño por reperfusión sigue siendo uno de los campos más activos en la investigación relacionada con el infarto agudo de miocardio. La realización precoz de angioplastia primaria por grupos experimentados es claramente el mejor tratamiento del infarto agudo de miocardio, pero existe un porcentaje elevado de pacientes que tras una reperfusión miocárdica adecuada presentan un deterioro de la función ventricular izquierda, en gran parte debido al daño por reperfusión.
Bibliografía
- Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med. 2007;357:1121-35.
- Javadov S, Karmazyn M. Mitochondrial permeability transition pore opening as an endpoint to initiate cell death and as a putative targetfor cardioprotection. Cell Physiol Biochem. 2007;20:1-22.
- Nazareth W, Yafei N, Crompton M. Inhibition of anoxia-induced injury in heart myocytes by cyclosporin A. J Mol Cell Cardiol. 1991;23:1351-4.
- Piot C ,Croisille P, Staat P, Thibault H, Rioufol G, Mewton N et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2008;359:473-81.
- Mewton N, Croisille P, Gahide G, Rioufol G, Bonnefoy E, Sanchez I et al. Effect of cyclosporine on left ventricular remodelling after reperfused myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1200-5.
- Latini R, Limbruno U, La Vecchia L, Locuratolo N, Costalunga A, Sicuro M et al, on behalf of the CYCLE investigators. Effect of Cyclosporine a on Infarct Size Reduction in Reperfused Acute Myocardial Infarction Treated with Primary Angioplasty. Circulation. 2014;130:A15211.
- Ovize M. Does cyclosporine improve clinical outcomes in STEMI patients? The CIRCUS trial. ESC Congress. 2015.