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¿Cuál es el mecanismo que lleva al remodelado tras un infarto de miocardio? En este estudio se analiza el papel del factor de transcripción TBX1.

Resumen del trabajo

Nuestros autores investigaron el papel del factor TBX1, que es un factor de transcripción importante en el desarrollo embrionario del corazón, en un modelo experimental de infarto de miocardio producido por la ligadura de la descendente anterior en ratas.

Comprobaron que la expresión génica y proteica de TBX1 se incrementó en el miocardio infartado con pico de expresión a la semana tras el infarto. También aumentaron los genes fetales y los marcadores de fibrosis. La expresión de TBX1 se correlacionó con la de los marcadores de fibrosis, pero no con los genes fetales. En un grupo de 10 animales se administró eplerenona. En estos animales se redujo el incremento de TBX1 y la fibrosis inducida tras IAM, y hubo una mejora de la función y remodelado ventricular por ecocardiografía. Estos resultados muestran la reactivación de la expresión de TBX1 tras el infarto e indican su implicación en la fibrosis y el remodelado cardiacos.

Para saber más 

Los datos completos del estudio están disponibles en la Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Factor de transcripción TBX1 en el remodelado cardiaco asociado al infarto de miocardio.

Encuentro con el autora

Dr. Jesús Sánchez-Más (en representación de todo el grupo de trabajo).

REC ¿Cómo se os ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

Fue gracias a la asistencia al encuentro internacional “Cardiovascular extracelular matrix in health and disease” organizado por la Universidad Internacional de Andalucía. En una de las sesiones se presentó al TBX5, junto con los factores de transcripción GATA4 y Mef2c, como molécula implicada en la diferenciación de fibroblastos cardiacos a cardiocitos, proponiéndola como terapia combinada para recuperar la función cardiaca tras sufrir un infarto. En el congreso internacional de la Sociedad Europea de Cardiología, celebrado unos meses antes en Barcelona, se comunicó la capacidad de TBX1 de modular dichos factores de transcripción en un modelo celular de daño cardiaco. Como TBX1 es una molécula implicada en el desarrollo embrionario del corazón y a que se produce reactivación del programa de genes fetales tras el infarto, nos propusimos investigar si TBX1, un gen silenciado en adultos, se reactiva tras un evento como el infarto y si tiene alguna relación con los procesos implicados en el remodelado que sufre el corazón tras un infarto.

REC ¿Cuál es su principal resultado?

TBX1 es un factor de transcripción implicado en el desarrollo embrionario y se desconoce que tenga papel alguno en el corazón adulto. Se trata del primer estudio en demostrar la expresión de dicho gen en corazón adulto infartado. Su correlación con la expresión de marcadores de fibrosis en las semanas posteriores al infarto nos sugiere un papel en el remodelado cardiaco post-infarto. Es el primer estudio en relacionar el TBX1 con la fisiopatología del infarto de miocardio.

REC ¿Cuál es su principal repercusión clínica?

El remodelado que sufre el corazón tras un infarto es un proceso compensatorio y necesario en sus inicios, pero su evolución puede convertirse en un proceso adverso y contribuir significativamente a la aparición de insuficiencia cardiaca y a la muerte, a través de la dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, así como de la arritmogénesis ventricular. La fibrosis cardiaca es una parte importante de la patogénesis de este remodelado desfavorable y su inhibición se traduce en una mejora de la función cardiaca. El bloqueo del receptor mineralocorticoide ha demostrado mejorar la supervivencia, reducir la muerte súbita y la progresión a insuficiencia cardiaca en pacientes con infarto de miocardio. De forma consistente, el beneficio de estos fármacos se ha puesto en relación con su capacidad para reducir la fibrosis miocárdica, al ser capaces de bloquear el incremento de colágeno inducido por aldosterona. En nuestro estudio, el tratamiento con eplerenona atenuó el incremento de TBX1 inducido tras el infarto, lo cual se correlacionó con la disminución de la expresión de marcadores de fibrosis y la recuperación de la función cardiaca. Nuestro estudio sugiere la inhibición de la expresión de TBX1 como un mecanismo implicado en el efecto antifibrótico de eplerenona en el tratamiento del infarto. Por tanto, TBX1 podría ser una diana terapéutica para evitar el remodelado cardiaco adverso post-infarto.

REC ¿Qué fue lo más difícil?

Lo más difícil de nuestro estudio fue la parte metodológica, en concreto poner a punto la técnica de inmunoanálisis para la detección de la expresión proteica de TBX1. Supuso muchos experimentos de prueba hasta seleccionar las condiciones óptimas para la detección de la proteína. Este inmunoanálisis confirmó la modulación génica y proteica que sufre TBX1 tras el infarto.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Si lo hubo. TBX1 es un factor de transcripción que durante el desarrollo embrionario modula la expresión de otros genes fetales. En nuestra hipótesis se sugería una posible relación entre la expresión de TBX1 con otros genes fetales reactivados tras el infarto. Esta reprogramación génica tiene como objetivo inicial mantener la capacidad contráctil y la eficiencia del tejido cardiaco, pero al prolongarse origina un remodelado patológico con dilatación ventricular e insuficiencia cardiaca. Nuestros resultados no mostraron correlación entre TBX1 y la expresión de moléculas implicadas en la maquinaria contráctil del cardiocito o en su metabolismo energético, por lo que en un principio se podría descartar una relación directa entre estos genes.

REC ¿Os hubiera gustado hacer algo de forma distinta? 

Puesto que la expresión de TBX1 se observa desde la primera semana tras el infarto, nos hubiera gustado evaluar su modulación en una fase más temprana, en la fase aguda tras el infarto, desde 1 hora tras el infarto hasta la semana post-infarto, para delimitar mejor cuándo empieza este gen a expresarse y a tener un papel en el remodelado post-infarto. Este conocimiento sería importante a la hora de desarrollar una terapia dirigida a controlar la expresión de TBX1.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que os gustaría hacer tras haber visto los resultados?

El siguiente trabajo no puede ser otro que realizar nuevos estudios experimentales que evalúen los efectos de la intervención génica de TBX1 (silenciamiento o sobreexpresión del gen Tbx1) sobre el proceso de fibrosis y remodelado post-infarto. Esta modulación nos permitirá caracterizar el papel de TBX1 en la fisiopatología del infarto y su evolución hasta insuficiencia cardiaca y comprobar el verdadero potencial de TBX1 como diana terapéutica.

REC Recomiéndanos algún trabajo científico reciente que te haya parecido interesante.

Me parecen muy recomendables los resultados del ensayo clínico EMPA-REG-OUTCOME (del que os dejo la referencia en el apartado de lecturas recomendadas) ya que estamos interesados en el papel de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (SGLTs) en la enfermedad cardiovascular, los mecanismos implicados y sus posibles efectos directos en el corazón. En este estudio, realizado en un grupo de 7020 pacientes con diabetes tipo II y alto riesgo cardiovascular, el tratamiento con empaglifozina, un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 redujo la aparición del evento cardiovascular definido como la combinación de muerte de causa cardiovascular, infarto no fatal o ictus no fatal y la muerte por cualquier causa.

REC Para acabar, ¿nos sugieres alguna forma de desconectar y relajarse?

La principal manera que tengo de desconectar, relajarme y disfrutar fuera del trabajo es la familia. Recientemente ha sido ampliada, así que no hay otra cosa en mi cabeza que no sea la familia cuando no estoy en el trabajo. Siempre ha sido esencial en mi trabajo y lo seguirá siendo. Es necesario desconectar para poder reactivarse y avanzar de manera eficiente.

Referencia

Factor de transcripción TBX1 en el remodelado cardiaco asociado al infarto de miocardio

  • Sánchez-Más J, Lax A, Asensio-López MC, Fernández-Del Palacio MJ, Caballero L, Navarro-Peñalver M, Pérez-Martínez MT, Gimeno-Blanes JR4, Pascual-Figal DA.
  • Rev Esp Cardiol. 2016;69:1042-50.

Lectura recomendada

Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes

  • Køber L, Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
  • N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2117-28.
(acceso gratuito a la versión completa del artículo)

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