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Artículo que hace un recorrido a lo largo de los 25 años de historia del síndrome de Brugada (SBr), analizando el estado actual de su tratamiento y las perspectivas futuras. 

El SBr es un trastorno hereditario que se encuentra asociado a un aumento del riesgo de fibrilación ventricular y muerte súbita en un corazón estructuralmente normal. El diagnóstico se basa en un patrón electrocardiográfico típico (elevación del segmento ST mayor o igual a 2 mm, seguido de una onda T negativa en una o más de las derivaciones precordiales derechas V1-V2) observado de manera espontánea o durante test con bloqueadores de los canales de sodio. La prevalencia se modifica en función de la raza/etnia, afectando principalmente a hombres. La estratificación del riesgo y el manejo de los pacientes, principalmente de aquellos que permanecen asintomáticos, continúa constituyendo un reto para el clínico. La terapia actual se basa en el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI), pero, recientemente, la ablación con radiofrecuencia se viene mostrando como un tratamiento eficaz y prometedor. Desde su primera descripción en 1992, los continuos avances nos han permitido comprender las bases genéticas y los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad. Actualmente, a pesar de que se han identificado varios genes, la mayor atención se ha focalizado en SCN5A y en aproximadamente un 30% de los pacientes una variante genética puede estar implicada en la enfermedad.

Comentario

Este artículo revisa 25 años de historia en el SBr respecto a los avances y los aspectos clave que quedan aún por resolver.

El primer punto de interés es la incertidumbre acerca de la prevalencia real. Considerando la definición de enfermedad rara, la vieja prevalencia 1:2000 podría estar subestimada y tal vez, el SBr podría ya no pertenecer a este grupo. Esta sospecha se basa en su ya conocida penetrancia incompleta (relacionadas con la edad y el sexo) y la expresión variable. A pesar de la teoría relacionada con una variante hormonal, el trasfondo fisiopatológico permanece aún sin dilucidar.

En niños y preadolescentes, hay baja incidencia de patrón de Brugada tipo 1 y el mayor factor de riesgo es la fiebre. En screening familiares, se trata de realizar electrocardiograma (ECG) en niños cuando tienen fiebre y es necesario prestar mucha atención a las convulsiones febriles. La prevalencia y las implicaciones clínicas permanecen no aclaradas, pero si presentan ECG compatible con SBr tipo 1 espontáneo, el manejo debe ser similar al del adulto. El test con fármacos debe ser realizado principalmente para entender síntomas (síncope, convulsiones febriles o palpitaciones) y el papel de la ajmalina para desenmascarar pacientes con SBr parece tener una respuesta dependiente de la edad. Por otro lado, el curso clínico en la población anciana también es desconocida y debe ser individualizado.

El consenso de expertos publicado en 2012, constituye la referencia para distinguir las formas clínicamente relevantes (patrón SBr tipo 1 y 2) y la importancia para diferenciarlas de las fenocopias. Admitiendo los patrones dinámicos del ECG, la monitorización prolongada con ECG de 12 derivaciones puede no cubrir los patrones espontáneos, pero, de forma desafortunada, suele ser desconocido aún en centros especializados. Los test empleados para inducir patrón de SBr con bloqueadores de los canales de sodio pueden utilizarse cuando hay sospecha clínica de SBr, pero la ajmalina endovenosa, procainamida, flecainida o pilsicainida no están disponibles en muchos países. Debe repetirse la evaluación teniendo en cuenta que aún los test con fármacos tienen un 25% de falsos negativos.

De acuerdo con el documento de consenso de 2013 sobre diagnóstico y manejo de pacientes con síndromes de arritmia primaria hereditarios, la característica típica del ECG es suficiente para establecer el diagnóstico, cuando se excluyen otras causas de elevación del segmento ST. Dos situaciones requieren precaución: la primera, las fenocopias de Brugada, que imitan los patrones tipo 1 y 2, pero las condiciones no están asociadas a canalopatías (infarto de miocardio, compresión torácica, embolia de pulmón) o la elevación del ST en las mismas derivaciones confunden la interpretación (miocardiopatía arritmogénica, hipertrofia miocardio). Los hallazgos clave en esta situación son la desaparición del patrón ECG en condiciones agudas, patrones no claros en derivaciones altas, el test de canal de sodio negativo y la ausencia de historia médica o familiar previa de SBr. La segunda situación son las formas adquiridas, alejadas del uso de los bloqueadores de los canales de sodio; algunos fármacos pueden imitar el patrón tipo 1 en ECG, como propofol, antidepresivos tricíclicos, fluoxetina, etc. No existe evidencia suficiente para mantener una susceptibilidad clínica a disfunción latente de dicho canal, por lo tanto, las recomendaciones clínicas deben individualizarse.

Desde la descripción original afirmando la ausencia de enfermedad cardiaca estructural, se han explorado hallazgos estructurales menores con estudios inmunohistológicos y genéticos. El papel clínico de la fibrosis epicárdica aún no se termina de afianzar y probablemente viene de una disminución en la expresión de la proteína de unión gap conexina-43.

El antecedente genético es otro punto que permanece aún por dilucidar. Tras 20 años del descubrimiento del locus SCN5A, se ha hecho un gran esfuerzo por elucidar el papel de otros 24 genes en la patogénesis y se han encontrado algunos. Solo el SCN5A permanece como gen indudable, y en un 30% de los casos se encuentra dicho gen, aunque este porcentajes está sobreestimado probablemente tras una revaluación de las variantes genéticas por el American College of Medical Genetics. La correlación genotipo-fenotipo con la familia puede ser una herramienta fuerte cuando se investiga en profundidad. Sin embargo, la penetrancia incompleta y la expresividad variable confunden la segregación familiar. Por esta razón, el hallazgo molecular no debe ser considerado como punto fuerte de cara al diagnóstico o pronóstico.

El modelo celular usando miocardiocitos de células madres pluripotentes inducidas de humanos (hiPSCs) se estudió en dos pacientes con SBr portadores de una variante STOP-codón en el gen SCN5A. Fue posible recapitular una característica fenotípica celular simple en pacientes con SBr y podría ser una puerta abierta a futuras aproximaciones farmacológicas.

Debido a su complejidad clínica, patogénica y genética, la estratificación de riesgo de SBr no tiene una respuesta clara. El síncope no vasovagal bien caracterizado está claramente relacionado con arritmias malignas recurrentes y, en presencia de patrón ECG espontáneo tipo 1, muestra peor pronóstico. El mayor problema actual surge al intentar estratificar a los pacientes asintomáticos.

.@ivanhbet: "En el síndrome de Brugada, el mayor problema surge al intentar estratificar a los pacientes asintomáticos" #BlogSEC Tuitéalo

.@ivanhbet: "El síncope no vasovagal bien caracterizado está claramente relacionado con las arritmias malignas recurrentes y, en presencia de patrón ECG espontáneo tipo 1, muestra peor pronóstico" #BlogSEC Tuitéalo

El estudio electrofisiológico (EEF) ha sido una herramienta clásica a lo largo del tiempo, sin embargo, la mayor proporción de pacientes asintomáticos aumentó la preocupación sobre la utilidad del mismo. Este grupo de pacientes redujo el riesgo total y requiere más respuestas de su inducibilidad. Un periodo refractario ventricular < 200 ms se propuso como componente de la estratificación. En ausencia de una herramienta eficiente, el estudio electrofisiológico permanece como razonable en pacientes asintomáticos con SBr espontáneo tipo 1.

Marcadores no invasivos están relacionados con riesgo de arritmia, sin embargo, aún están pendiente de validar su valor en futuros estudios. El más común es el signo de aVR, S en D1, disfunción sinusal, fragmentación del QRS, la repolarización precoz en derivaciones inferiores, elevación del ST en patrones Brugada-like, QRS prolongado en V2, QTc prolongado en V2, duración prolongada en V6, ondas T alternantes, aumento en la elevación del segmento ST en la fase de recuperación del eco-estrés y la presencia de potenciales tardíos evaluados por ECG de señal promediada.

Finalmente, hubo dos avances interesantes en el manejo de SBr. El primero hace referencia a cambios en el estilo de vida para la prevención de arritmias. Todos los pacientes con SBr deben ser conscientes de los factores moduladores y precipitantes. El segundo son las nuevas aproximaciones terapéuticas basadas en la identificación y eliminación del substrato arrítmico en el epicardio de la pared anterior del ventrículo derecho y del tracto de salida. Pacientes con recurrencia de taquicardia ventricular/fibrilación ventricular tienen buenos resultados posablación, sin embargo, se requiere un seguimiento más largo para comprobar su potencial terapéutico con otros pacientes.

La quinina tiene un efecto probado, pero no se dispone del mismo en la mayoría de los países, y aumenta, aún más si cabe, el papel de la ablación. El DAI se indica de manera inequívoca en presencia de síncopes no vasovagales y en individuos recuperados de muerte súbita.

En conclusión, a pesar de los avances, se necesitan estudios de cohortes de mayor calibre para mejorar el manejo de los pacientes con SBr. La práctica diaria requiere experiencia y las incertidumbres aumentan la importancia de una medicina personalizada.

Referencia

Present Status of Brugada Syndrome

  • Josep Brugada, Oscar Campuzano, Elena Arbelo, Georgia Sarquella-Brugada y Ramón Brugada.
  • J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 28;72(9):1046-1059. doi: 10.1016/j.jacc.2018.06.037.

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