Cardiología hoy | Blog

| Cardiología Hoy

Datos clínicos y experimentales sugieren que la reducción de la inflamación sin que se afecten los niveles de lípidos podría reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, sin embargo, hasta ahora la teoría inflamatoria de la aterotrombosis permanece sin demostrar.

Se realizó un ensayo randomizado doble ciego con cankinumab, un anticuerpo monoclonal terapéutico contra la interleukina 1β, incluyéndose 10.061 pacientes con infarto agudo de miocardio previo y niveles proteína C reactiva ultrasensible de 2 mg/L o más. El ensayo comparó tres dosis de canakinumab (50 mg, 150 mg y 300 mg, administrados subcutáneamente cada 3 semanas) con placebo. El objetivo primario de eficacia fue infarto agudo de miocardio no fatal, ictus no fatal o muerte cardiovascular.

A 48 meses, la reducción media desde el nivel basal de proteína C reactiva fue un 26% mayor en el grupo que recibió la dosis de 50 mg de canakinumab, un 37% mayor en el grupo de 150 mg y un 41% mayor en el grupo de 300 mg con respecto a placebo. Canakinumab no redujo los niveles de lípidos. Con un seguimiento medio de 3,7 años, la incidencia del objetivo primario fue de 4,50 eventos por 100 personas-año en el grupo placebo, 4,11 en el grupo de 50 mg, 3,86 en el grupo de 150 mg y 3,9 en el grupo de 300 mg. Los riesgos relativos comparados con placebo fueron los siguiente: en el grupo de 50 mg, 0,93 (IC 95%, 0,80 a 1,07; p=0,30); en el grupo de 150 mg, 0,85 (IC 95%, 0,74 a 0,98; p=0,021); y en el grupo de 300 mg, 0,86 (IC 95%, 0,75 a 0,99; p=0,031). La dosis de 150 mg, pero no las otras dosis, alcanzó el umbral preespecificado para significación estadística para el objetivo primario y el secundario, que incluyó la hospitalización por angina inestable que condujo a revascularización urgente (riesgo relativo vs. placebo, 0,83; IC 95%, 0,73 a 0,95; p=0,005). Canakinumab se asoció con una mayor incidencia de infección fatal que el placebo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad total (riesgo relativo para todas las dosis de canakinumab vs. placebo, 0,94; IC 95%, 0,83 a 1,06; p=0,31).

La terapia antiinflamatoria dirigida con la vía metabólica de la inmunidad innata de la interleukina-1β con canakinumab a una dosis de 150 mg cada 3 meses disminuyó de forma significativa la tasa de eventos cardiovasculares recurrentes comparada con placebo, independientemente de la disminución de los niveles lipídicos.

Comentario

La hipótesis inflamatoria de la enfermedad aterotrombótica es ampliamente aceptada. La inflamación contribuye determinantemente en la formación y progresión de la placa de ateroma, el sustrato de eventos cardiovasculares graves como el infarto de miocardio o el ictus, y parece ser el mecanismo primordial en la rotura o erosión de la placa que pone en contacto el material protrombótico de esta con el torrente sanguíneo y la consecuente formación de trombo intraarterial.

El contenido en LDL de la placa de ateroma orientó la investigación clínica a la disminución de sus niveles en sangre como método de prevención de la aterotrombosis, fundamentalmente con estatinas. Sin embargo, se demostró que el efecto antiinflamatorio de las estatinas podría contribuir en la estabilización de placa aunque no era claro si este efecto era dependiente de la bajada de LDL.

El canakinumab es un anticuerpo monoclonal contra la interleukina 1β, que regula, entre otras, a la interleukina-6, y que se ha estudiado en artritis juvenil idiopática y otras enfermedades autoinmunes.

Este estudio comparó dosis de canakinumab de 50 mg, 150 mg y 300 mg contra placebo en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio y niveles elevados de proteína C reactiva con un objetivo primario combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio no fatal e ictus no fatal medido a 48 meses.

Los resultados fundamentales del estudio fueron:

  • Disminución de los niveles de proteína C reactiva dosis dependiente en los 3 grupos frente a placebo sin disminución de los niveles de LDL.
  • Disminución del objetivo primario en el grupo de 150 mg, con tendencia similar, pero sin conseguir significación en los otros grupos. Esta disminución fue fundamentalmente secundaria a la disminución de infarto agudo de miocardio no fatal.
  • Aumento de infecciones fatales en el grupo de canakinumab.
  • Menor riesgo de cáncer en el grupo de canakinumab.

La mayor implicación de los resultados de este estudio es la demostración de la teoría inflamatoria y la apertura clara de un nuevo campo la identificación de dianas terapéuticas y para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios en enfermedad aterotrombótica.

Aunque los resultados son esperanzadores, el aumento de infecciones es considerable y quizá la interleukina 1β sea un mediador inmune demasiado central en la vía metabólica de la inmunidad innata y se deban identificar otras dianas terapéuticas más específicas. Es llamativa también la disminución del riesgo de cáncer.

Uno de los grandes problemas de este fármaco, más allá de consideraciones clínicas o fisiopatológicas es el precio. Actualmente se comercializa con un precio de 200.000 $/año (administrado mensualmente). Este precio podría ser asumible en la comunidad para enfermedades raras, pero la prevalencia de enfermedad cardiovascular haría insostenible la generalización de este tratamiento en la población que estudia este ensayo y a priori parece que su coste-efectividad no es beneficioso, tal y como se señala en el editorial que acompaña al artículo.

Tras los inhibidores de PSCK9 y canakinumab parece que las terapias biológicas han llegado para quedarse en cardiología abriendo mayor potencia farmacológica y, aún más importante, la posibilidad de actuar sobre vías metabólicas distintas.

Referencia

Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease

  • Paul M Ridker, Brendan M. Everett, Tom Thuren, Jean G. MacFadyen, William H. Chang, Christie Ballantyne, Francisco Fonseca, Jose Nicolau, Wolfgang Koenig, Stefan D. Anker, John J.P. Kastelein, Jan H. Cornel, Prem Pais, Daniel Pella, Jacques Genest, Renata Cifkova, Alberto Lorenzatti, Tamas Forster, Zhanna Kobalava, Luminita Vida-Simiti, Marcus Flather, Hiroaki Shimokawa, Hisao Ogawa, Mikael Dellborg, Paulo R.F. Rossi, Roland P.T. Troquay, Peter Libby, and Robert J. Glynn, Sc.D., for the CANTOS Trial Group.
  • N Engl J Med. 2017 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa1707914. [Epub ahead of print].

Advertencia

CARDIOLOGÍA HOY es el blog de la Sociedad Española de Cardiología (SEC), un foro abierto sobre actualidad medicocientífica. Los contenidos publicados en este blog están redactados y dirigidos exclusivamente a profesionales de la salud. El Comité TIC de la SEC no aceptará artículos y comentarios al margen de este contexto formativo y de actualización de las evidencias clínicas. Más información sobre las Normas de comportamiento del blog.