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Danegaptide y daño por reperfusión: estudio neutro

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En este ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y unicéntrico se investiga la eficacia en cuanto a reducción del daño por reperfusión y seguridad de danegaptide en 585 pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (SCACEST) sometidos a angioplastia primaria.

La reperfusión coronaria inmediatamente posterior a la apertura de la arteria responsable en el IAMCEST puede ocasionar daño miocárdico añadido al propiamente derivado de la isquemia miocárdica (fenómeno conocido como daño por reperfusión). Danegaptide es un péptido modulador de las uniones gap celulares que ha demostrado reducir este daño por reperfusión en modelos animales. Los autores evaluaron el efecto del danegaptide en cuanto a la proporción de miocardio salvado en pacientes con IAMCEST.

En una muestra de pacientes con IAMCEST de menos de 6 horas de duración sometidos a ICP primaria, con enfermedad coronaria de 1 vaso y con flujo inicial TIMI 0-1, los autores investigaron el efecto terapéutico potencial de danegaptide a dos niveles de dosis frente a placebo (la muestra fue aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo). El objetivo primario de eficacia fue el índice de miocardio salvado (IMS) mediante RMN cardiaca a los 90 días (el IMS se calculó como área en riesgo –con edema– en la RMN del día 2 menos el área con realce tardío en la RMN del día 90 partido por el área en riesgo).

Desde noviembre de 2013 hasta agosto de 2015, un total de 585 pacientes se aleatorizaron en los tres brazos de tratamiento, aunque solo completaron el protocolo prescrito con técnicas de imagen 57 pacientes en el brazo de la dosis alta de danegaptide, 60 en la de la dosis baja y 52 pacientes en la rama de placebo. No se encontraron diferencias entre grupos en el IMS a 90 días (p = 0,4; alta dosis danegaptide 63,9 ± 14,9, dosis baja 65,6 ± 15,6, placebo 66,7 ± 11,7), en el tamaño del infarto (p = 0,88; alta dosis danegaptide 19,6 ± 11,4 g, dosis baja 18,6 ± 9,6  g, placebo 21,4 ± 15,0  g) ni en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (p = 0,64; alta dosis danegaptide 53,9% ± 9,5%, dosis baja 52,7% ± 10,3%, placebo 52,1% ± 10,9%). Tampoco hubo diferencias entre grupos al analizar variables clínicas (objetivos secundarios).

Los autores concluyen que la administración de danegaptide en pacientes con IAMCEST no mejoró el índice de miocardio salvado.

Comentario

Tras el restablecimiento del flujo coronario en una arteria ocluida, el fenómeno conocido como daño por reperfusión puede dar lugar a alteraciones tanto estructurales como funcionales en el miocardio infartado. Algunas hipótesis señalan a la trombosis, la obstrucción microvascular o a la generación de radicales libres como los principales causantes del problema. Y no es baladí, algún trabajo ha cuantificado en hasta un 50% la proporción de daño final que este fenómeno podría ocasionar. Por tanto, parece necesaria la investigación de terapias que ayuden a limitar este efecto.

Diversas estrategias de acondicionamiento isquémico y varias moléculas como la ciclosporina A, el péptido natriurético atrial o el metoprolol se han evaluado como posibles terapias capaces de disminuir el daño por reperfusión. A este respecto, danegaptide parecía un fármaco prometedor. Además de haber demostrado disminuir el daño por reperfusión en modelos animales caninos y porcinos, su mecanismo es fisiológicamente plausible: danegaptide aumenta la conductancia de las uniones gap celulares al interaccionar con la conexina-43, lo que parece mejorar el acondicionamiento isquémico y tiene potencial antiarrítmico según estudios preclínicos.

Sin embargo, en el presente trabajo la administración de danegaptide no se asoció a una disminución del daño por reperfusión estimado como IMS mediante RMN cardiaca a 90 días, así como tampoco se asoció a mejoría de ningún objetivo secundario, como fueron el tamaño final del infarto, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la resolución del ST a los 60 minutos del intervencionismo coronario percutáneo (ICP), la incidencia de arritmias o variables clínicas como mortalidad total y cardiovascular, insuficiencia cardiaca o reinfarto a 90 días.

Si bien existen algunas limitaciones reseñables como el sesgo consecuente a que la proporción de consentimiento para la realización de las dos RMN precisas fuera baja (el 28,9%), las diferencias difícilmente evitables entre estudios animales y en humanos podrían explicar la disparidad de resultados. Parece un aspecto importante las distintas ventanas de tiempo en las que se realizaron las RMN en animales y en humanos, que en animales solo se evaluaron IAM por oclusión de descendente anterior (DA) proximal y que estos carecían de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y arteriopatía avanzada, por ejemplo. En un editorial de Johnstone, se señala que entre los factores de confusión destaca el posible escaso efecto de danegaptide en el área objetivo. Y es que si el área isquémica yace tras la oclusión del vaso, danegaptide podría no llegar al miocardio en riesgo hasta que se abriera la arteria, resultando esto en un relativamente corto periodo de tiempo en el que el efecto protector de la terapia ha de hacer efecto. También afirma que aunque se ha sugerido que danegaptide aumenta la señalización de las uniones gap y esto es protector, se desconoce si esta señalización mejorada podría permitir una mayor transducción de señales de daño entre células en el miocardio isquémico, perpetuando la lesión.

En definitiva, danegaptide no ha demostrado disminuir el daño por reperfusión en un estudio serio y bien realizado. Dada la relevancia clínica de este fenómeno, es evidente que necesitamos de trabajos que evalúen otras estrategias para la disminución del daño por reperfusión en los pacientes con IAMCEST.

Referencia

Danegaptide for primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction patients: a phase 2 randomised clinical trial

  • Engstrøm T, Nepper-Christensen L, Helqvist S, Kløvgaard L, Holmvang L, Jørgensen E, et al. Danegaptide for primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction patients: a phase 2 randomised clinical trial.
  • Heart. 2018 Mar 30. [Epub ahead of print] doi: 10.1136/heartjnl-2017-312774.

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