De hecho, antes del congreso de la AHA 2016 ya se había hecho público que el laboratorio había abandonado el desarrollo de la molécula por resultados neutros del estudio.
ACCELERATE ha valorado la seguridad y eficacia de evacetrapib en pacientes de alto riesgo vascular. Para ello, aleatorizó 12.092 pacientes a evacetrapib 130 mg al día o placebo con un seguimiento de 30 meses. El objetivo principal era compuesto: muerte cardiovascular, IAM, AVC, revascularización coronaria, angina inestable.
Los pacientes incluidos debían haber tenido un síndrome coronario agudo entre 30 y 365 días antes de entrar en el estudio, o diabetes mellitus con enfermedad coronaria, o enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular. Debían haber estado tratados con estatinas al menos 30 días antes del cribaje, y en su defecto debía haber constancia de intolerancia o contraindicación a estatinas. Finalmente, se exigía un colesterol HDL inferior a 80 mg/dL y triglicéridos ≤400 mg/dl. Los criterios de exclusión fueron: antecedentes de AIT, AVC o SCA menos de 30 días antes; hipertensión arterial mal controlada (definida como ≥180/110 mmHg); antecedentes de AVC hemorrágico o hemorragia intracraneal; insuficiencia cardiaca NYHA III o IV; creatinina >2,2 mg/dl; hepatopatía activa; antecedentes de neoplasia en los 3 años antes del estudio.
La población incluida comprendió un 23% de mujeres, un 68% de diabéticos, un 67% habían tenido un IAM previo, un 17% enfermedad arterial periférica, y un 46% tenían tratamiento con estatinas de alta intensidad. El colesterol LDL basal medio era de 81 mg/dL y el colesterol HDL de 45 mg/dL. La edad media era de 65 años.
El estudio se interrumpió por futilidad. La tasa del objetivo principal (combinado de muerte cardiovascular, IAM, AVC, revascularización coronaria, angina inestable) fue de 12,8% con evacetrapib y 12,7% con placebo (p=0,85). Respecto a los componentes individuales del objetivo principal, la mortalidad CV fue del 7,2% con evacetrapib y 7,3% con placebo, IAM 4,2% en los dos grupos, AVC 1,5% y 1,6% respectivamente, sin significación estadística en ningún caso. El colesterol HDL se incrementó significativamente (104 mg/dL respecto 46 mg/dL del grupo placebo, p<0,001), y el colesterol LDL medio fue de 55 mg/dL (84 mg/dL en el grupo placebo, p<0,001). La mortalidad de cualquier causa tuvo una tendencia no significativa a ser menor con evacetrapib (3,8% vs. 4,1%, p=0,06). El fármaco se toleró bien, pero aumentó 1 mmHg la presión arterial.
Comentario
Los resultados del ACCELERATE van en la línea de los obtenidos con dalcetrapib. No son tan negativos como los del primer CETP que se valoró (torcetrapib), pero no mejoran el placebo. Las razones pueden ser varias. Con torcetrapib se aumentaba el colesterol HDL, con relativamente poco efecto sobre el colesterol LDL, pero aumentó la presión arterial significativamente. Con dalcetrapib se obtuvieron resultados similares a ACCELERATE, y tampoco se observaron beneficios.
Según la teoría lipídica, con una reducción de colesterol LDL del 37% se esperaría una reducción aproximada del riesgo CV del 18%. Como la tasa IAM y muerte cardiovascular del grupo placebo fue del 11,5%, la reducción absoluta del riesgo debería haber sido del 2,1% (llegando a un 9,3%), y no 0,1%. Además, no se contabiliza el efecto de la subida de colesterol HDL. Por tanto, se vuelve a observar que con un inhibidor de la CETP el beneficio teórico se anula en la realidad. El incremento de 1 mmHg de la presión arterial no lo justifica.
La gran pregunta es qué tipo de colesterol HDL aumenta. Actualmente se sabe que hay varias fracciones de colesterol HDL, algunas con propiedades beneficiosas cardiovascularmente, pero otras que pueden ser lesivas (tienen propiedades que incrementan el estrés oxidativo y aumentan el tono inflamatorio). Si el colesterol HDL aumentado fuera más de este último tipo podría ayudar a entender porqué un fármaco que disminuye el colesterol LDL de forma tan significativa no disminuye el riesgo cardiovascular.
Por tanto, Eva(cetrapib) se ha ido, y ya solo nos queda Ana(cetrapib). A raíz de los resultados de ACCELERATE en REVEAL se ha hecho una modificación del estudio para incluir un análisis de futilidad. A ver qué nos depara REVEAL.
Más información
Evacetrapib Fails to Reduce Major Adverse Cardiovascular Events
Discusión entre Nissen y Gibson al respecto