Presentamos los resultados preliminares con andexanet alfa, el esperadísimo antídoto de los anticoagulantes directos que inhiben el factor Xa.
En 2009 se publicó el primero de los cuatro trabajos randomizados que han demostrado la superioridad de los anticoagulantes directos (AD) sobre la warfarina en la prevención de las embolias de los pacientes que padecen fibrilación auricular (FA). Desde entonces, el mayor hándicap desde el punto de vista formal que estos fármacos han tenido ha sido la ausencia de un antídoto que revirtiera su efecto, sobre todo de manera rápida, en aquellos pacientes que sufren un problema hemorrágico mientras los están utilizando. Ya tenemos disponible para su uso clínico un antídoto eficaz y seguro para el dabigatrán, un AD que es inhibidor directo de la trombina. Sin embargo, los fármacos AD inhibidores del factor Xa (rivaroxabán, apixabán, edoxabán y enoxaparina) no tienen hasta ahora un inhibidor que revierta sus efectos anticoagulantes.
Andexanet alfa es una proteína señuelo del factor Xa humano recombinante modificado que se ha demostrado que revierte la inhibición del factor Xa en voluntarios sanos. El estudio ANNEXA 4 es un piloto, multicéntrico, prospectivo y abierto, diseñado para evaluar la utilidad clínica de andexanet alfa en un grupo de 67 pacientes que sufrieron una hemorragia grave aguda dentro de 18 horas después de la administración de un AD inhibidor del factor Xa. El diseño del estudio consistió en que estos 67 pacientes recibieron un bolo de andexanet seguido de una infusión de 2 horas del fármaco. Todos los pacientes fueron seguidos posteriormente durante 30 días. La población en los que se realizó el estudio de eficacia fueron los 47 pacientes en los que se comprobó un valor de base para anti-actividad del factor Xa de al menos 75 ng por mililitro y en los cuales se había confirmado la gravedad de la hemorragia.
La edad media de los pacientes fue de 77 años; la mayoría de los pacientes tenían enfermedad cardiovascular significativa. El sangrado era predominantemente gastrointestinal o intracraneal. El tiempo desde la presentación en el servicio de urgencias hasta la administración del fármaco fue de 4,8±1,8 horas. Después de la administración en bolo, la mediana anti-actividad del factor Xa se redujo en un 89% (IC del 95%, de 58% a 94%) a partir de la línea de base entre los pacientes que recibieron rivaroxabán y en un 93% (IC del 95%, 87% a 94%) entre las los pacientes que recibieron apixabán. Estos niveles fueron similares durante la infusión de 2 horas. Doce horas después de la infusión, la hemostasia clínica obtenida con andexanet fue calificada como buena o muy buena en 37 (79%) de los 47 pacientes en el análisis de eficacia (IC del 95%, de 64% a 89%). Aparecieron eventos trombóticos en 12 de 67 pacientes (18%) durante los 30 días de seguimiento. Hubo 10 muertes (15%), 6 de las cuales fueron de causa cardiovascular y 4 de otro origen.
Los autores concluyen que, siendo un análisis preliminar descriptivo, un bolo inicial con posterior infusión de 2 horas de andexanet reduce sustancialmente la actividad del factor anti-Xa en pacientes con hemorragia grave aguda asociada con inhibidores del factor Xa, con una hemostasia eficaz que ocurre en el 79% de los pacientes tratados.
Comentario
Se trata de un estudio que por innovador resulta interesante, pues trata de probar si lo encontrado de manera experimental en voluntarios sanos se confirma en la población general que presenta un problema hemorrágico mientras están en tratamiento con estos fármacos inhibidores del factor Xa. El resultado se puede considerar más que bueno. De hecho, andexanet produce una hemostasia eficaz en el 79% de los pacientes que lo reciben.
Sin embargo, el estudio presenta lagunas que han sido las responsables del escaso poder estadístico del mismo y de las dudas generadas en la audiencia que atendíamos a la presentación de los resultados.
- En primer lugar, el bajísimo número de pacientes incluidos. De hecho, incluir solo 67 pacientes obliga a demostrar una elevada potencia estadística para encontrar resultados que sean suficientes para tomar decisiones clínicas. Además, sólo se pudo evaluar la eficacia hemostásica del fármaco en 47 pacientes.
- En segundo lugar, de estos pocos pacientes, al dividirlos entre los tratados con cuatro fármacos distintos, la potencia estadística se reduce aún más.
- En tercer lugar, el estudio es planteado para evaluar la eficacia de dicho fármaco en inhibir el efecto de los cuatro fármacos inhibidores del factor Xa, pero la publicación se ha realizado incluyendo solo 26 pacientes con rivaroxabán, 20 con apixabán, 1 con enoxaparina y ninguno con edoxabán.
- Por último, pero no menos importante, el estudio presenta una elevadísima tasa de complicaciones. Una tasa de eventos trombóticos del 18% y una mortalidad del 15% obliga a los autores de este trabajo a replantear la seguridad de este fármaco antes de continuar con la investigación del mismo.
Referencia
Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors
- Stuart J. Connolly, Truman J. Milling, John W. Eikelboom, C. Michael Gibson, John T. Curnutte, Alex Gold, Michele D. Bronson, Genmin Lu, Pamela B. Conley, et al, for the ANNEXA-4 Investigators.
- N Engl J Med 2016; 375:1131-1141.