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El tacrolimus es uno de los inmunosupresores más usados en el trasplante cardiaco. Tenemos una nueva formulación que permite una única dosis diaria ¿Será útil en nuestros pacientes? 

Resumen del trabajo

Este trabajo es un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico en el que se comparó el uso de novo de tacrolimus de liberación prolongada (TLP), tacrolimus de liberación estándar (TLE) y la conversión precoz (CP) de TLP a TLE, usando diferentes parámetros de seguridad.

No hubo diferencias entre los grupos ni en la dosis diaria ni en las concentraciones séricas de tacrolimus durante el primer año tras el trasplante. Falleció 1 paciente del grupo de TLE y 2 del grupo de TLP. La incidencia de rechazo fue de 1,05, 1,39 y 1,11 eventos/pacientes-año en los grupos de TLE, TLP y CP, sin diferencias significativas entre los grupos. Tampoco hubo diferencias en el desarrollo de infecciones o de infección por citomegalovirus. Y tampoco hubo diferencias en los parámetros de función del injerto. Por tanto, los datos sugieren que el uso de novo o la conversión precoz a TLP tienen efecto similar a la administración estándar del fármaco.

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Eficacia y seguridad del uso de novo y precoz de tacrolimus de liberación prolongada en el trasplante cardiaco.

Encuentro con el autor: Francisco J. González Vílchez

REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

El tacrolimus es, desde comienzos del año 2000, el inhibidor de la calcineurina más usado en el tratamiento inmunosupresor de base del trasplante cardiaco. En 2008 se introdujo una formulación galénica de liberación sostenida que permite una dosificación única diaria, lo que al menos teóricamente podría mejorar la adherencia al tratamiento. En muchos programas de trasplante se comenzó la conversión desde la formulación estándar de doble dosificación diaria a la nueva de liberación sostenida en pacientes en la fase postrasplante crónica. Bajo la plataforma del Registro Español de Trasplante Cardiaco (RETC) se analizó esta experiencia en más de 450 pacientes, comprobando su eficacia y seguridad.

Por otra parte, la mayoría de los grupos se mostraba renuente a la utilización de la nueva formulación en las fases más precoces postrasplante (uso de novo, desde el momento de realización del trasplante, o antes de los 6 meses del trasplante), donde las condiciones farmacocinéticas son en general más lábiles. No obstante, seis centros españoles ya tenían experiencia con el uso del tacrolimus de liberación sostenida en este contexto clínico precoz y decidimos realizar un análisis específico en este grupo de pacientes.

REC ¿Cuál es el principal resultado?

Hemos comprobado que el uso de tacrolimus de liberación sostenida es igual de eficaz y seguro que el tacrolimus de liberación estándar, tanto cuando se usa desde el mismo momento del trasplante como cuando se hace la conversión de uno a otro en los primeros 6 meses postrasplante (pacientes en los que se comienza con tacrolimus estándar y se convierte a tacrolimus de liberación sostenida).

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?

La repercusión de nuestros resultados es evidente: la nueva formulación puede usarse tanto de novo como en la fase más crónica del trasplante. Esto ayudaría a simplificar algo el régimen de polifarmacia que tienen nuestros pacientes habitualmente, si bien hay que reconocer que no está definitivamente establecido que esta actitud redunde de manera significativa en mejores resultados clínicos, al menos en el trasplante cardiaco.

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

Al tratarse de un estudio retrospectivo, encontramos cierta dificultad en la identificación de los pacientes del grupo control, es decir, aquellos que habían permanecido con tacrolimus estándar durante todo el primer año postrasplante. Y esto fue así porque pretendíamos que dichos pacientes pertenecieran a los mismos centros que intervenían en el estudio, con objeto de disminuir la variabilidad intercentros. El problema fue que las poblaciones de los grupos estándar y de la nueva formulación no son exactamente coetáneas, ya que a partir de cierto año todos los centros adoptaron un régimen de uso preferente del nuevo tacrolimus en la fase aguda del trasplante.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Globalmente, no encontramos una necesidad de aumentar la dosis diaria de tacrolimus en el grupo de liberación sostenida respecto al de liberación estándar para conseguir similares niveles séricos. Esto contrasta con algunos de los estudios publicados hasta ahora en otros trasplantes de órgano sólido y con nuestros mismos hallazgos en el estudio de conversión en una población de la fase crónica postrasplante. No obstante, sí que detectamos un paciente en el que resultó imposible alcanzar niveles terapéuticos de tacrolimus con el uso de la formulación de liberación sostenida, que además tuvo repercusión clínica (rechazo agudo persistente), requiriendo su conversión a tacrolimus estándar.

El otro hallazgo inesperado fue el aumento estadísticamente significativo de la hemoglobina glicada con el uso del nuevo tacrolimus en pacientes no diabéticos, lo que podría sugerir un mayor efecto diabetógeno de esta formulación. No obstante, hay que ser cauto con este hallazgo ya que solo se pudo analizar alrededor de la mitad de la población del estudio y el aumento de la hemoglobina glicada no parecía clínicamente significativo (menor de 6% en los tres grupos de estudio).

REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?

Probablemente, la selección de la población control (la tratada con tacrolimus de liberación estándar) tendría que haberse realizado de otra manera, con datos de pacientes coetáneos incluidos en el Registro Español de Trasplante Cardiaco y seleccionados por alguna técnica de propensión. Esto habría hecho a los grupos de estudio más homogéneos y comparables.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?

¡Ya lo estamos comenzando! Esta vez con los datos actualizados de todos los pacientes del Registro Español de Trasplante Cardiaco. Se trata de ver las diferencias entre los distintos inhibidores de calcineurina y sus formulaciones respecto a la variabilidad de niveles séricos durante el primer año postrasplante, un parámetro que se considera un fuerte indicador de la adherencia terapéutica y con valor pronóstico a medio y largo plazo, como se ha comprobado en otros trasplantes de órgano sólido. Este será el primer trabajo analizando esta cuestión en una gran muestra de pacientes con trasplante cardiaco.

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Uno de los caballos de batalla en la mejora de los resultados del trasplante cardiaco sigue siendo el de la mortalidad precoz debido al fallo primario del injerto, una entidad muy grave y de fisiopatología todavía no bien aclarada. En la sección de lecturas recomendadas os dejo una observación muy interesante del grupo del Hospital 12 de Octubre, que ha identificado la presencia de anticuerpos IgA contra la β2-glicoproteína como un potente factor de riesgo para este fatídico evento.

REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

A mí me relaja mucho una buena velada con los amigos/as.

Referencia

Eficacia y seguridad del uso de novo y precoz de tacrolimus de liberación prolongada en el trasplante cardiaco

  • González-Vílchez F, Lambert JL, Rangel D, Almenar L, de la Fuente JL, Palomo J, Díaz Molina B, Lage E, Sánchez Lázaro I, Vázquez de Prada JA.
  • Rev Esp Cardiol. 2018;71:18-25.

Lectura recomendada

Early mortality after heart transplantation related to IgA anti-β2-glycoprotein I antibodies

  • Delgado JF, et al.
  • J Heart Lung Transplant. 2017; 36(11):1258-1265.

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