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La enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) hereditaria es una enfermedad rara que se ha asociado a mutaciones en el gen EIF2AK4. En este trabajo se analizan los factores asociados a la repercusión clínica y a la propagación de la enfermedad.

Resumen del trabajo

Existe una mutación fundadora conocida como p.Pro1115Leu en el gen EIF2AK4 asociada a EVOP familiar descrita en pacientes ibéricos de etnia gitana.

En este trabajo se hizo un estudio observacional de estos pacientes de etnia gitana con EVOP familiar incluidos en el Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar. El objetivo fue caracterizar el fenotipo y la supervivencia en función de la tolerancia clínica a los vasodilatadores pulmonares (VDP). Se realizó estudio genético de EIF2AK4 a casos afectados y familiares (noviembre 2011-julio 2016) y estudio histopatológico pulmonar en caso de trasplante pulmonar o fallecimiento. Los pacientes se clasificaron en tolerantes y no tolerantes a VDP, comparando sus características basales y la supervivencia libre de fallecimiento o el trasplante.

Finalmente, se incluyeron 18 pacientes (9 casos índice y 9 familiares afectados). Se halló la mutación fundadora en homocigosis en EIF2AK4 en todos los casos y en 2 familiares sanos, y en heterocigosis en el 34,2% de familiares sanos. Se comprobó que existía relación de la propagación de la enfermedad con consanguineidad, edad joven de reproducción y multiparidad. Además, la cohorte tuvo un pronóstico sombrío con diferencias significativas entre pacientes tolerantes y no tolerantes. En esta forma específica de la enfermedad el cribado genético familiar tiene alta rentabilidad.

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Expresividad variable de una mutación fundadora en el gen EIF2AK4 en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria. Impacto en la supervivencia.

Encuentro con el autor: Paula Navas Tejedor

REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

La idea original surgió en el año 2011, en la Unidad Multidisciplinar del Hospital 12 de Octubre, y en concreto de la doctora Pilar Escribano. Nos llamó especialmente la atención el comportamiento particular de los pacientes de etnia gitana, con formas familiares de hipertensión arterial pulmonar con múltiples miembros afectos en cada familia, alta tasa de consanguineidad, menor tolerancia a vasodilatadores pulmonares y mayor agresividad con un tiempo más recortado hasta el trasplante pulmonar o la muerte. Curiosamente, a pesar de tratarse de formas familiares estos pacientes no eran portadores de mutaciones en BMPR2, el gen más comúnmente implicado con el desarrollo de hipertensión arterial pulmonar hereditaria.

Esto nos llevó a realizar un profundo estudio genético-molecular centrado en la búsqueda de regiones de pérdida de heterocigosidad, dada la frecuente consanguineidad y el patrón autosómico recesivo observado en estos casos. Cuando nuestros compañeros del Instituto de Genética Médica y Molecular (INGEMM) del Hospital de la Paz de Madrid ya habían acotado 5 bloques de pérdida de heterocigosidad en 5 pacientes de etnia gitana afectos por esta forma de hipertensión pulmonar, el grupo francés publicó el descubrimiento de mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4 que está localizado precisamente en una de la regiones acotadas por nuestro grupo en el cromosoma 15 como responsables del desarrollo de enfermedad venooclusiva pulmonar. ¡Se nos adelantaron por poco!

REC ¿Cuál es el principal resultado?

Creo que nuestra gran aportación al conocimiento de la genética de la enfermedad venooclusiva pulmonar es doble. Por un lado, el hallazgo por primera vez de una mutación fundadora en EIF2AK4, pero sobre todo haber descrito en profundidad por primera vez el fenotipo asociado a estas formas hereditarias de la enfermedad, y en concreto, la existencia de dos patrones diferentes de la enfermedad en términos de agresividad y supervivencia en función de la tolerancia a vasodilatadores pulmonares y a la histopatología pulmonar subyacente, algo previamente nunca descrito. Este perfil de tolerancia o intolerancia a vasodilatadores pulmonares curiosamente se mantiene a lo largo de todos los miembros afectos de cada familia.

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?

Básicamente, cuando nos enfrentemos a un paciente de etnia gitana con EVOP familiar de nuevo diagnóstico lo primero que deberemos mirar es su familia de procedencia, ya que es el único predictor eficaz de la respuesta clínica al tratamiento vasodilatador pulmonar y del curso clínico y agresividad de la enfermedad. Así, si nuestro paciente procede de una familia con historia de intolerancia a los vasodilatadores pulmonares no deberemos empezar el tratamiento con ellos y deberemos remitir al paciente de manera muy precoz para evaluación por parte del equipo de trasplante pulmonar.

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

La primera dificultad fue poner en marcha el proyecto sin financiación pública, tratándose de una enfermedad rara y poco conocida. Posteriormente logramos una ayuda del Instituto de Salud Carlos III de Madrid como proyecto FIS, lo cual ha permitido extender el proyecto a todos los centros españoles y tenemos en mente solicitar una nueva ayuda para poder ampliar nuestra cobertura.

La segunda dificultad ha sido llevar a cabo el estudio familiar, por tratarse de familias tan extensas y en ocasiones dispersas geográficamente.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Uno de nuestros hallazgos más sorprendentes es el hecho de que absolutamente todos los pacientes provenientes de familias no relacionadas tuvieran exactamente la misma mutación genética y que su expresión clínica fuera diferente. Como ya he comentado antes, los pacientes provienen de zonas muy dispersas de toda la península ibérica.

Por otro lado, nos llama la atención el gran impacto que tienen las peculiaridades socioculturales de esta etnia (joven edad de primera gestación, multiparidad, consanguineidad…) en la propagación y autoperpetuación de la enfermedad. Además, todos estos rasgos socioculturales se palpan en la práctica clínica diaria impactando en nuestra forma de entender y manejar estos pacientes.

Por último, nos ha sorprendido enormemente el hecho de que el perfil de respuesta clínica a vasodilatadores pulmonares se mantenga a lo largo todos los miembros de cada familia, reflejando que existen otros mecanismos subyacentes responsables, todavía por descubrir.

REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?

Claro, haber logrado una mayor velocidad de respuesta a los centros que colaboraban con nosotros a la hora de llevar a cabo el análisis genético y transmitir sus
resultados.

También nos hubiera gustado haber sido más eficaces consiguiendo la colaboración de otros centros españoles… Aunque, como sabéis, eso es siempre muy complicado.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?

A la vista de la gran disparidad en cuanto a tolerancia a vasodilatadores pulmonares y agresividad de la enfermedad, a pesar de portar la misma mutación fundadora en el gen EIF2AK4, el quid de la cuestión es averiguar qué factores genéticos, epigenéticos o ambientales determinan que un paciente desarrolle formas histológicamente más severas que se traducen en esta mayor intolerancia al tratamiento y una evolución más rápida y agresiva de la enfermedad frente a otros con formas menos severas clínica e histológicamente. Además, al contar con familiares homocigotos sanos tenemos la oportunidad de estudiar la historia natural de la enfermedad, algo absolutamente novedoso. 

Otro punto que este proyecto pretende abordar en un futuro próximo es el estudio en profundidad del perfil genético-molecular de los pacientes con HAP (análisis de proteomas, metaboloma, transcriptoma…) de cara a ahondar en el conocimiento de esta enfermedad y perseguir la tan ansiada medicina personalizada, ya aplicada en otras patologías. En este sentido el grupo del Hospital 12 de Octubre está trabajando en la búsqueda de financiación pública para poder poner en marcha esta nueva línea de investigación.

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Recientemente ha sido publicado en Circulation el estudio de Hadinnapola y colaboradores, que aborda la cuestión del fenotipo de los portadores de mutaciones en EIF2AK4. Hemos encontrado diferencias significativas con nuestra cohorte que comentaremos próximamente en una carta al editor también en Circulation. ¡Sin duda es tremendamente enriquecedor leer los resultados de otros grupos!

REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

Una tarde en familia con una buena película frente a la chimenea.

Referencia

Expresividad variable de una mutación fundadora en el gen EIF2AK4 en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar hereditaria. Impacto en la supervivencia

  • Navas Tejedor P, Palomino Doza J, Tenorio Castaño JA, Enguita Valls AB, Rodríguez Reguero JJ, Martínez Meñaca A, Hernández González I, Bueno Zamora H, Lapunzina Badía PD, Escribano Subías P.
  • Rev Esp Cardiol. 2018;71:86-94.

Lectura recomendada

Phenotypic Characterization of EIF2AK4 Mutation Carriers in a Large Cohort of Patients Diagnosed Clinically With Pulmonary Arterial Hypertension

  • Hadinnapola et al.
  • Circulation. 2017 Nov 21;136 (21):2022-2033.

(El acceso a la versión completa del artículo requiere contraseña).

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