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Aproximadamente un 20-40% de los casos de hipercolesterolemia familiar no presenta alteraciones en los genes candidatos, por lo que podrían tener origen poligénico. ¿Podrían las variantes genéticas de un solo nucleótido tener relación con los niveles de colesterol LDL?

Resumen del trabajo

En este trabajo se reclutaron 49 familias con hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar (294 sujetos) y se calculó la puntuación genética derivada de las variantes de un solo nucleótido de los genes SORT1, APOB, ABCG8, APOE y LDLR más la concentración plasmática de lipoproteína (a).

Los alelos de riesgo de estos genes aparecieron de forma más frecuente en sujetos consanguíneos que en el proyecto 1.000 Genomas. La contribución de la puntuación genética a la concentración plasmática de cLDL fue significativamente mayor en los sujetos afectados de hipercolesterolemia que en los de control. El porcentaje de la variación de cLDL explicado por la puntuación fue del 3,1%, que aumentó al 6,9% seleccionando a las familias con puntuación genética más alta en el probando.

Los datos indican que las familias con hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar tienen de forma más frecuente alelos de riesgo de colesterol LDL alto. Su contribución varía mucho entre las familias, lo que indica la complejidad y la heterogeneidad de estas formas de hipercolesterolemia. La puntuación genética explica un solo pequeño porcentaje del colesterol LDL en las variantes de hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar.

"Las familias con hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar tienen de forma más frecuente alelos de riesgo de colesterol LDL alto", dice @itziarlamiquiz #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace Variantes de un solo nucleótido asociadas con la hipercolesterolemia poligénica en familias diagnosticadas de hipercolesterolemia familiar.

Encuentro con el autor: Itziar Lamiquiz Moneo

REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

Actualmente las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en los países desarrollados y se considera que seguirán siéndolo en el futuro. Una de las principales causas de las enfermedades cardiovasculares es la alteración del metabolismo lipídico, ya que produce acumulación de lípidos a nivel arterial y la formación de placas de ateroma.

Entre los sujetos con mayor riesgo de evento cardiovascular, se encuentran los individuos con hipercolesterolemia familiar (HF), que presentan niveles de colesterol LDL extraordinariamente elevados y de los cuales el 50% sufrirán un evento cardiovascular antes de los 60 años si no reciben tratamiento hipolipemiante. La HF es debida a mutaciones de una serie de genes, sin embargo, entre el 20-40% de los sujetos con diagnóstico clínico de hipercolesterolemia familiar no presentan mutación en los genes clásicos, por lo que algunos de estos sujetos pueden tener un origen poligénico. Además, se han identificado diferentes variantes genéticas que ayudan a diferenciar las hipercolesterolemias poligénicas de las monogénicas.

Con estos antecedentes, se nos ocurrió la idea de construir una puntuación genética que nos permitiese identificar el porcentaje de colesterol que se debe a efectos genéticos. En esta misma línea, nos planteamos que este score nos permitiría distinguir los sujetos con un defecto monogénico o poligénico.

.@itziarlamiquiz: "La puntuación genética explica un solo pequeño porcentaje del colesterol LDL en las variantes de hipercolesterolemia genética sin hipercolesterolemia familiar" #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

REC ¿Cuál es el principal resultado?

Como era de esperar, los sujetos afectos y sus familiares presentaron una mayor frecuencia de los alelos de riesgo en los genes SORT1, ABCG8, APOE y LDLR que en la población general. La contribución de la puntuación genética a la concentración plasmática de colesterol fue significativamente mayor en los sujetos con hipercolesterolemia que en los de controles, y el porcentaje de la variación de colesterol explicado por la puntuación fue del 3,1%, y aumentó al 6,9% cuando seleccionamos a aquellas familias con mayor puntuación genética en el probando.

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?

Este es el primer estudio en el que analizamos la contribución genética de diferentes genes sobre los niveles de colesterol en familias y vimos que estas familias concentran alelos de riesgo que determinan las altas concentraciones de colesterol. Su contribución varía mucho entre las familias, lo que indica la complejidad y heterogeneidad de estas hipercolesterolemias.

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

En términos generales estamos contentos con el resultado de nuestro trabajo porque contribuye a mejorar el conocimiento de la etiología de estas hipercolesterolemias. Esto compensó la dificultad que tuvo el reclutamiento lo más completo posible de las 49 familias.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Nos llamó la atención la importante contribución que tenía los niveles de lipoproteína (a), sobre la puntuación genética, ya no que pensábamos que esta variable sería la que más determinaría el valor de la puntuación genética.

REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?

Quizás la selección de probandos y familiares con un fenotipo más extremo, con valores lipídicos más elevados, nos habría permitido explicar un mayor porcentaje de colesterol debida a la puntuación genética.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?

Actualmente estamos trabajando en la búsqueda de nuevos genes involucrados en el metabolismo lipídico, que puedan explicar el fenotipo de sujetos afectos de hipercolesterolemia familiar sin mutación en los genes clásicos.

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Este trabajo surgió a raíz del artículo realizado por Talmud y colaboradores: “Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study”, ya que nuestra puntuación genética la calculamos a partir de 6 variantes que ellos definían en su artículo, a la que nosotros añadimos el valor de Lp (a) y evaluamos el efecto del mismo en familias con hipercolesterolemia.

REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

Sin duda, practicar deporte y si puede ser en familia o con amigos, todavía mejor.

Referencia

Variantes de un solo nucleótido asociadas con la hipercolesterolemia poligénica en familias diagnosticadas de hipercolesterolemia familiar

  • Lamiquiz Moneo I, Pérez Ruiz MR, Jarauta E, Tejedor MT, Bea AM, Mateo Gallego R, Pérez Calahorra S, Baila Rueda L, Marco Benedí V, de Castro Orós I, Cenarro A, Civeira F.
  • Rev Esp Cardiol. 2018;71:351-6.

Lectura recomendada

Use of low-density lipoprotein cholesterol gene score to distinguish patients with polygenic and monogenic familial hypercholesterolaemia: a case-control study

  • Talmud PJ, Shah S, Whittall R, Futema M, Howard P, Cooper JA, Harrison SC et al.
  • Lancet. 2013 Apr 13;381(9874):1293-301.

(El acceso a la versión completa del artículo es gratuito).

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