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El infarto de miocardio provoca daño microvascular en el territorio afectado. ¿Podrá el suero obtenido del seno coronario y específicamente el factor inducible por hipoxia 1A participar en la reparación de la microcirculación?

Resumen del trabajo

Estudio de investigación animal en un modelo de infarto agudo de miocardio (IAM) inducido en cerdos mediante oclusión coronaria durante 90 minutos. Se dividió a los animales en 1 grupo de control y 4 grupos con IAM: sin reperfusión y 1 min, 1 semana y 1 mes tras la reperfusión. En estos animales se midió la obstrucción microvascular (OMV) y la densidad de la microcirculación. Además, se valoró la capacidad angiogénica del suero coronario in vitro, las concentraciones circulantes del factor inducible por isquemia 1A (FIH-1A), su implicación en el miocardio infartado y el efecto de su bloqueo.

Se comprobó que en la zona infartada la microvascularización disminuye tras 90 min de isquemia. La OMV aparece tan pronto como 1 min de reperfusión, es máxima 1 semana tras la reperfusión y se resuelve en 1 mes. La capacidad angiogénica del suero aumenta durante la isquemia y 1 min tras la reperfusión. Las concentraciones circulantes del FIH-1A se incrementan durante la isquemia y se hallan en la microvasculatura de todos los grupos con IAM. El bloqueo del FIH-1A in vitro reduce la capacidad angiogénica inducida por el suero.

Los datos indican que el suero coronario es capaz de activar la neoangiogénesis en el infarto incluso desde antes de la reperfusión, y que el factor inducible por isquemia 1A podría ser el factor básico en el efecto angiogénico del suero obtenido en el seno coronario de los pacientes con IAM. La capacidad angiogénica del suero coronario puede contribuir a la comprensión de la fisiopatología tras el IAM.

Dr. Vicente Bodí: "El suero coronario es capaz de activar la neoangiogénesis en el infarto incluso desde antes de la reperfusión" #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

Para saber más

Los datos completos del estudio están disponibles en Revista Española de Cardiología siguiendo el enlace El suero de seno coronario tras un infarto de miocardio induce angiogénesis y reparación de la obstrucción microvascular. Implicación del factor inducible por hipoxia-1A.

Encuentro con el autor: Vicente Bodí Peris

REC ¿Cómo se les ocurrió la idea de este trabajo de investigación?

Hemos estado interesados desde hace años en la OMV tras la reperfusión en el IAM. Nuestro grupo y otros autores han puesto de manifiesto el efecto deletéreo de este fenómeno en la remodelación posinfarto y en el pronóstico de los pacientes.

Previamente, con el uso de diferentes técnicas de imagen, detectamos en pacientes reperfundidos una desaparición espontánea de la OMV en los meses siguientes al infarto. Mediante el análisis evolutivo en muestras miocárdicas de un modelo porcino de infarto reperfundido confirmamos en un entorno experimental controlado que la OMV tiende a desaparecer de forma espontánea en unas pocas semanas. En este proceso juega sin duda un papel central la angiogénesis.

Por ello, nos propusimos caracterizar la dinámica del daño microvascular desde el inicio de la isquemia hasta la fase de cicatrización desde un punto de vista macroscópico y microscópico en el modelo experimental porcino de IAM reperfundido. Más en concreto nos centramos en el papel reparador ejercido por el propio suero mediante la inducción de neoangiogénesis y, como uno de los reguladores nucleares en este proceso, evaluamos el factor inducible por hipoxia-1A (HIF).

"El factor inducible por isquemia 1A podría ser el factor básico en el efecto angiogénico del suero obtenido en el seno coronario de los pacientes con IAM", señala el Dr. Vicente Bodí #BlogREC @RevEspCardiol Tuitéalo

REC ¿Cuál es el principal resultado?

En primer lugar, observamos un deterioro de la microcirculación muy precoz tras el inicio de la isquemia a nivel microscópico que se incrementa de manera dramática en el momento de la reperfusión con la aparición de OMV a nivel macroscópico. La alteración microvascular aumenta durante la primera semana y se normaliza micro y macroscópicamente tras un mes.

En paralelo al efecto deletéreo ejercido por el fenómeno de isquemia-reperfusión, el propio suero de seno coronario ejerce una potente estimulación proangiogénica que se inicia también precozmente en los primeros minutos de isquemia y que se mantiene hasta restablecer nuevamente la integridad microvascular un mes tras el infarto. Este efecto se estudió mediante la combinación del suero obtenido en distintas fases durante la isquemia y la reperfusión sobre cultivos de células coronarias. Este suero provocaba la agrupación de las células coronarias para formar estructuras vasculares.  

HIF parece jugar un papel crucial en el estímulo angiogénico ejercido por el suero: se incrementa muy rápidamente durante la isquemia-reperfusión y se mantiene elevado hasta la cicatrización. El bloqueo de este factor in vitro anula la capacidad proangiogénica del suero de seno coronario, demostrando de esta forma su potencial papel angiogénico en el contexto del infarto.

REC ¿Cuál sería la principal repercusión clínica?

La reperfusión coronaria precoz en el IAM representa uno de los grandes avances de la medicina moderna. Desafortunadamente en algunos casos hay que pagar un cierto peaje en forma de un mayor daño estructural por el fenómeno de isquemia-reperfusión en el que, como hemos visto, participa la OMV. Necesitamos avanzar hacia un mejor entendimiento de estos procesos que nos permita utilizar en el futuro terapias complementarias a la reperfusión para atenuar tanto la magnitud del tamaño del infarto como de la OMV.

En el contexto clínico de la OMV, nuestro trabajo refuerza la necesidad de realizar todos los esfuerzos para restablecer el flujo coronario lo más precozmente posible ya que el deterioro microvascular se inicia casi de inmediato tras la oclusión coronaria. La observación de que la OMV puede magnificarse dramáticamente al abrir la arteria epicárdica indica que el momento de la reperfusión es crítico y, por lo tanto, el manejo invasivo del paciente en este periodo ha de ser exquisito.

La onda de OMV aumenta durante la primera semana y se normaliza tras un mes. Por lo tanto (y a diferencia del rápido e irreversible avance en unas pocas horas de la onda de necrosis), hay una ventana temporal para buscar en el futuro terapias complementarias que atenúen la extensión de la OMV o que aceleren su reparación.

En este sentido, nuestro estudio sugiere que factores incluidos en el propio suero (como HIF) durante el infarto pueden ejercer este papel reparador. Necesitamos seguir investigando para determinar qué factores, cómo y cuándo se deberían administrar para promover esta tendencia natural a la reparación microvascular.

REC ¿Qué fue lo más difícil del estudio?

Fue especialmente dificultoso la puesta en marcha y estandarización del protocolo experimental de OMV mediante la administración intracoronaria de tioflavina-S. Mi especial agradecimiento a todo el equipo multidisciplinar de cardiólogos e investigadores de veterinaria, enfermería y ciencias básicas que lo han hecho posible, y que nos permiten tener una plataforma altamente controlada para avanzar en el conocimiento de este relevante fenómeno.

REC ¿Hubo algún resultado inesperado?

Partíamos de la hipótesis que la angiogénesis podría ejercer un papel central en la reparación de la OMV, sin embargo, creíamos que iba a ser un efecto que se iba a iniciar más tarde y no inmediatamente tras el inicio de la isquemia. Analizando los resultados detenidamente apreciamos que los mecanismos reparadores se activan de forma muy temprana mediante la producción de moléculas proangiogénicas. De manera fascinante este proceso tendente a formar nuevos vasos sanguíneos se inicia incluso antes de que a nivel macroscópico observemos OMV.

REC Una vez acabado, ¿le hubiera gustado hacer algo de forma diferente?

Nos gustaría haber evaluado una batería más amplia de factores proangiogénicos. La disponibilidad de reactivos para trabajar en el modelo porcino es limitada y, por esta razón, en este estudio nos centramos exclusivamente en HIF.

REC ¿Cuál sería el siguiente trabajo que le gustaría hacer tras haber visto los resultados?

Nuestro siguiente objetivo es continuar dilucidando posibles dianas terapéuticas que puedan estar relacionadas con la angiogénesis en el contexto del infarto y concretamente en la resolución de la OMV. De hecho, ya estamos evaluando en pacientes con IAM con elevación del ST una nueva isoforma de VEGF (VEGF-A165b), que tiene un papel antiangiogénico. Hemos observado que el bloqueo in vitro de este factor incrementa significativamente el papel proangiogénico del suero de pacientes con infarto y por lo tanto representa una potencial diana terapéutica en la reparación de la OMV. En este sentido hemos desarrollado un modelo murino de IAM reperfundido que nos permite estudiar, de forma controlada, mecanismos del proceso de reparación posinfarto y avanzar en la exploración de nuevas oportunidades terapéuticas.

REC Recomiéndenos algún trabajo científico reciente que le haya parecido interesante.

Aunque entiendo el interés y la obligación que tenemos todos en conocer y estar actualizados en las publicaciones más recientes, recomiendo los dos artículos fundamentales sobre IAM de James B. Herrick en JAMA en 1912 y 1919. Una mirada atrás nos permite valorar que en apenas 100 años hemos pasado de entender el infarto como un evento necesariamente fatal a permitirnos aspirar a erradicarlo o, en caso de suceder, a reparar sus consecuencias de manera efectiva.

REC Finalmente, ¿qué nos recomienda para desconectar y relajarnos?

La lectura no relacionada con la medicina y (para aquellos que les sea posible) un baño diario en el Mediterráneo.

Referencia

El suero de seno coronario tras un infarto de miocardio induce angiogénesis y reparación de la obstrucción microvascular. Implicación del factor inducible por hipoxia-1A

  • Ríos-Navarro C, Hueso L, Miñana G, Núñez J, Ruiz-Saurí A, Sanz MJ, Cànoves J, Chorro FJ, Piqueras L, Bodí V.
  • Rev Esp Cardiol. 2018;71:440-9.

Lectura recomendada

Clinical features of sudden obstruction of the coronary arteries

  • Herrick JB.
  • JAMA 1912;LIX(23):2015–2022.

Thrombosis of the coronary arteries

  • Herrick JB.
  • JAMA 1919;72(6):387–390.

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