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Cuándo pedir un test genético para el estudio de las miocardiopatías

| Actualidad en Insuficiencia Cardiaca - 1ª Edición - Abril 2013

Los test genéticos para el estudio de las miocardiopatías han pasado de tener una aplicación casi exclusiva a nivel experimental a convertirse en herramientas habituales en el manejo clínico de estas patologías.

Hoy en día se ha universalizado la solicitud de estudios genéticos. En este sentido, los cardiólogos se deben familiarizar con conceptos básicos de Biología Molecular y Genética para una correcta interpretación y aplicación de los resultados.

Aunque un test genético puede solicitarse en cualquier ámbito de la Cardiología Clínica, la aproximación para el consejo previo a su realización, la interpretación del resultado y las recomendaciones que derivan de este, deberían realizarse en centros experimentados en el manejo de las miocardiopatías. Este modelo organizacional permite un manejo supra-individual, gracias a la valoración conjunta de los familiares de un caso índice. Además individualiza muchos aspectos y decisiones según el perfil de expresión clínica de la mutación en una familia concreta, especialmente en casos de mutaciones no descritas. No debemos olvidar que la mayor parte de las miocardiopatías presentan una penetrancia variable, esto es, una expresión fenotípica heterogénea, que depende no solo del gen mutado y de la mutación presente sino también de complejas interacciones ambientales, moleculares y genéticas. En general, la penetrancia suele aumentar con la edad y puede verse influenciada por factores ambientales como la actividad física o interacción genéticas con otras variantes alélicas (mutaciones o polimorfismos) sobre el mismo u otros genes.

Por otro lado, aunque la mayor parte de las miocardiopatías presentan una patrón de herencia autosómico dominante, existen variedades raras con herencia autosómica recesiva, ligada al cromosoma X e incluso con patrones de herencia mitocondrial. En estos casos es preciso en muchas ocasiones la colaboración de auténticos expertos a la hora de interpretar el estudio genético.

Otro aspecto a tener en cuenta es que el estudio genético no debe suplir al diagnóstico clínico, sino que es una herramienta más en la evaluación del paciente con miocardiopatía, que complementa al estudio convencional, mejorando la estratificación pronóstica del paciente y permitiendo una selección de los familiares que deberán seguir un reconocimiento periódico, con vistas a un diagnóstico precoz. Solo en casos muy concretos, como puede ser el caso de la miocardiopatía arritmogénica, el estudio genético puede tener valor diagnóstico, al complementar los criterios clínicos convencionales.

Existen más de 50 genes asociados a miocardiopatías y canalopatías y se han descrito cientos de mutaciones diferentes en ellos, en muchas ocasiones con solo una o dos familias afectas en el mundo. Además, no siempre es posible encontrar una mutación asociada, ya que la sensibilidad de los test genéticos es variable dependiendo del tipo de patología: 20% para las miocardiopatías restrictivas y 60% para la miocardiopatía hipertrófica. Por tanto, un test genético negativo no puede por sí solo descartar la presencia de una miocardiopatía.

La identificación correcta de una mutación en un caso índice permite ampliar el estudio a los familiares de primer grado. Aquellos con resultado negativo no precisarán más evaluaciones ni más seguimiento y se les podrá informar de la ausencia de transmisibilidad a descendientes. En caso de el resultado sea positivo en un familiar, se debe realizar un estudio clínico para valorar la presencia de expresión fenotípica, incluso en ausencia de síntomas. En caso de que se identifique un portador sano, dicha evaluación debe realizarse periódicamente. La periodicidad de las revisiones no está estandarizada y debe individualizarse según el patrón de expresión fenotípica de la familia y según la exposición ambiental del individuo. En aquellos casos donde se identifique una mutación no descrita es muy importante realizar un estudio y seguimiento de los familiares con el fin de determinar la cosegregación familiar.

Un aspecto peculiar a tener en cuenta es el de extender el estudio genético a menores de edad. Existe controversia a este respecto, aunque la última palabra la tienen los responsables jurídicos de los menores. Aunque en el caso de algunas canalopatías, como el síndrome de QT largo o la taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, el simple hecho de ser portador de una mutación causal con penetrancia completa tiene implicaciones pronósticas y terapéuticas, en la mayor parte de las miocardiopatías, con penetrancia incompleta, las decisiones al respecto son mucho más controvertidas, por lo que en muchas ocasiones no se recomienda realizar este tipo de estudios hasta el inicio de la pubertad, momento en el cual se suelen producir cambios en la expresión fenotípica, en asociación al crecimiento, los cambios hormonales y a la generalización de la actividad física recreacional. Hasta ese momento, sería suficiente realizar un estudio clínico. Un estudio genético con resultado negativo libera a los progenitores del estrés emocional que supone la incertidumbre sobre la posibilidad del desarrollo de la miocardiopatía en el futuro y permite al niño realizar una vida absolutamente normal. Sin embargo, aunque un estudio positivo no implica un curso inexorable hacia el desarrollo de la enfermedad, y por tanto, los niños deben realizar una vida también normal, con seguimiento periódico en consulta, generalmente da lugar a fenómenos de sobreprotección, que afectarán a las relaciones con otros niños y que pueden marcar el desarrollo psicomotor del menor.

Una vez identificado un caso índice, de una manera general, el consejo genético se recomienda para los pacientes y sus familiares de primer grado. Este consejo debe incluir una discusión de los riesgos, beneficios y opciones disponibles a la hora de planificar el futuro reproductivo. Esto es, posibilidad de empeoramiento de la patología de base ante un hipotético embarazo en caso de mujeres y posibilidades de concebir descendientes por métodos no tradicionales (donantes de gametos, selección embrionaria), siempre y cuando se encuentren disponibles.

De acuerdo con la Declaración de Expertos publicada en 2011, se aconseja realizar un estudio genético en todos los casos índices de miocardiopatía arritmogénica (también en caso de presencia de un criterio diagnóstico mayor o dos menores), restrictiva y no compactada, así como en los casos de miocardiopatía hipertrófica con historia familiar de muerte súbita o con múltiples familiares (en una estrategia coste-efectiva de eliminación del seguimiento de los no portadores) o con diagnóstico clínico complejo por escasa hipertrofia ventricular y mal pronóstico (agregación de casos de muerte súbita). En caso de miocardiopatía dilatada se aconseja en pacientes con un trastorno de la conducción significativo (BAV de primer, segundo o tercer grado) y/o historia familiar de muerte súbita.

Referencias

  1. Ackerman MJ, Priori SG, Willems S, et al. HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channe- lopathies and Cardiomyopathies. Europace 2011:13:1077-1109.
  2. Braunwald E. Cardiovascular science: opportunities fo translating research into improved care. J Clin Invest 2013;123:6-10.
  3. Teekakirikul P, Kelly MA, Rehm HL, et al. Inherited cardiomyopathies: molecular genetics and clinical genetic testing in the postgenómica era. J Mol Diagn 2013 Mar;15(2):158-70.
  4. Curry SA. Genetic testing in the contemporary diagnosis of cardiomyopathy. Curr Heart Fail Rep 2013 Mar;10(1):63-72.

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