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Nuevas oportunidades en el tratamiento de las dislipemias: dalcetrapib

| Cardiología Hoy

Recientemente se ha demostrado que los niveles bajos de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) se asocian a eventos cardiovasculares y podrían ser una diana terapéutica atractiva. Sin embargo, el tratamiento con torcetrapib, un inhibidor de la proteína inhibidora del transporte de los ésteres de colesterol (CETP), se asoció a un incremento de la presión arterial, deterioro de la función endotelial y aumento de la morbimortalidad cardiovascular a pesar del incremento en la concentración de HDL-C.

Dalcetrapib es una nueva molécula que actúa sobre la CETP, pero con una estructura química diferente a torcetrapib. A semejanza de las HDL estimula la producción de óxido nítrico (NO), suprime la inflamación y ejerce efectos protectores cardiovasculares. Este es el punto de partida del Dal-Vessel, un estudio doble ciego aleatorizado y controlado con placebo para investigar los efectos de dalcetrapib sobre la función endotelial, la presión arterial, los  marcadores inflamatorios y el perfil lipídico en pacientes con o en riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (Número clinicaltrials.gov NCT00655538).

Se seleccionaron a  pacientes con niveles objetivo de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y tratamiento óptimo (incluyendo estatinas) y se aleatorizaron a recibir  dalcetrapib 600 mg/día o placebo durante 36 semanas. El objetivo primario era observar el efecto de dalcetrapib sobre la función endotelial midiendo los  cambios que se producen en la dilatación de la arteria braquial derecha (FMD %) tras cinco minutos de ocluir el manguito mediante ecografía de alta resolución en las semana 12 y  la  monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) durante 24 horas en la  cuarta semana. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en la MAPA a las 12 y 36 semanas, el cambio de FMD tras 36 semanas de tratamiento, los cambios en el HDL-C, C-LDL y triglicéridos, la actividad de CETP, así como los parámetros estándar de seguridad. Se aleatorizaron cuatrocientos setenta y seis pacientes. Los valores iniciales de FMD fueron de 4,1 a 2,2 % y 4,0% a 2,4% en el grupo placebo y con dalcetrapib respectivamente, y no cambiaron después de 12 y 36 semanas (p= 0,1764 y 0,9515, respectivamente). Después de 4, 24 y 36 semanas de tratamiento con dalcetrapib, la actividad de CETP disminuyó en un 51, 53, y 56% (comparado con placebo p, 0,0001), mientras que en las semanas 4, 12, 36 los niveles de C-HDL aumentaron en un 25, 27 y 31% (comparado con placebo, p, 0,0001), sin que se observasen cambios en los niveles del lipoproteínas de baja densidad.

Los valores de MAPA iniciales fueron de 125± 12/74±8 mmHg en el grupo placebo y 128± 11 /75± 7 mmHg en el grupo dalcetrapib (p = 0,3372 y 0,1248, respectivamente, corregido con placebo, cambios desde el valor basal) sin registrarse cambios a la 36 semanas. Durante el seguimiento tampoco se objetivaron cambios en los marcadores de inflamación, estrés oxidativo, la coagulación, excepto para los niveles de Lp-PLA2 que se incrementaron en un 17% (corregido con placebo). Siete de los pacientes que recibieron dalcetrapib y ocho de los que recibieron placebo experimentaron al menos un evento adverso pre-especificado (11 eventos con dalcetrapib y 12 eventos con placebo).

Los  autores concluyen que el estudio Dal-Vessel ha establecido la tolerabilidad y la seguridad del tratamiento con dalcetrapib en pacientes con o en riesgo de enfermedad coronaria. Demostrándose que dalcetrapib reduce la actividad de CETP y produce un  aumento de los niveles de HDL-C, sin afectar a la función endotelial, la presión arterial, o los marcadores de inflamación y estrés oxidativo.

Los resultados del estudio DAL_OUTCOMES (NCT00658515) mostrarán si dalcetrapib mejora estos resultados, a pesar de la falta de efecto sobre la función endotelial.

Comentario

El riesgo residual asociado a los niveles bajos de HDL-C constituye un predictor independiente de eventos adversos cardiovasculares en los pacientes ya previamente tratados con estatinas. Partiendo de este base se pusieron en marcha una serie de ensayos clínicos con una nueva molécula inhibidora de la proteína transportadora de los ésteres del colesterol (CEPT): torcetrapib. Pero los resultados obtenidos en el perfil de seguridad de esta molécula fueron negativos con un incremento en los eventos adversos cardiovasculares como se mostró en los estudios RADIANCE e ILLUSTRATE, explicados por un aumento en la tensión arterial de los pacientes que recibían torcetrapib.

Posteriormente han surgido dos nuevas moléculas de esta familia dalcetrapib y anacetrapib.

En este artículo que comentamos se muestran los resultados del estudio DAL-Vessels ya presentado durante el congreso ESC 2011. Se podría decir que los resultados de esta investigación demuestran la seguridad de este nuevo agente en el tratamiento de la dislipemia, en espera de los resultados del estudio DAL-OUTCOMES en el que veremos sus efectos sobre la morbimortalidad cardiovascular.

En un editorial acompañante al artículo, realizado por Prediman K. Shah, se afirma que a pesar de la buena tolerancia del fármaco, no se alcanza el evento primario del estudio en lo que respecta a la valoración de la función endotelial a pesar de haber conseguido incrementar los niveles de HDL-C en un 30%, lo que cuestiona si realmente estos niveles de HDL han sido suficientes para mejorar la función endotelial, ya que se sabe que la inyección directa de HDL reconstituido provoca una mejoría de la misma. Por otra parte, tampoco se han conseguido efectos beneficiosos sobre la inflamación medida con niveles de proteína C reactiva. A pesar de eso, el autor afirma que debemos esperar a los resultados del estudio DAL-Outcomes para saber si este fármaco constituye una nueva herramienta en el tratamiento de la hiperlipemia.

Referencia

Vascular Effects and Safety of Dalcetrapib in Patients With or at Risk of Coronary Heart Disease: The dal-VESSEL Randomized Clinical Trial

  • Thomas F. Lüscher, Stefano Taddei, Juan-Carlos Kaski, J. Wouter Jukema, David Kallend, Thomas Münzel, John J.P. Kastelein, John E. Deanfield; en representación de los autores del dal-VESSEL
  • Doi: 10.1093/eurheartj/ehs019

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