Primer ensayo aleatorizado que compara directamente ivabradina, propranolol y placebo en el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS).
El POTS es un trastorno crónico del sistema nervioso autónomo, caracterizado por síntomas de intolerancia al ortostatismo asociados a un incremento excesivo de la frecuencia cardiaca (FC) con la bipedestación, en ausencia de hipotensión ortostática. Aunque puede ocasionar una importante limitación funcional, no existe actualmente ningún tratamiento farmacológico específico, y la evidencia que sustenta las distintas opciones terapéuticas continúa siendo muy limitada. Hasta ahora, sólo dos pequeños estudios aleatorizados habían evaluado propranolol a dosis bajas frente a placebo, y el único ensayo aleatorizado con ivabradina frente a placebo se había restringido a pacientes con POTS hiperadrenérgico.
Uppal et al. presentan en JACC un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado. De 40 pacientes incluidos inicialmente, 28 completaron las tres fases y fueron incluidos en el análisis. Todas eran mujeres, con una edad media de 33 años. Cada participante recibió, en orden aleatorio, ivabradina 5 mg cada 12 horas, propranolol 10 mg cada 6 horas y placebo durante cuatro semanas, con siete días de lavado entre fases. Al finalizar cada periodo se realizó un tilt test (TT) de 10 minutos con monitorización hemodinámica continua. El objetivo principal se centró en el cambio de FC durante el ortostatismo y se analizaron además presión arterial, parámetros hemodinámicos, Holter de 24 horas, síntomas, calidad de vida, función psicomotora y preferencia terapéutica.
Ambos tratamientos redujeron claramente la respuesta cronotrópica frente a placebo. La FC máxima en el tilt TT fue de 99 lpm con ivabradina y 100 lpm con propranolol, frente a 118 lpm con placebo; el incremento máximo de FC fue de 27, 28 y 36 lpm, respectivamente. Las diferencias fueron significativas entre los tratamientos activos y el placebo, pero no al comparar ivabradina con propranolol. Los registros Holter fueron concordantes: la FC media de 24 horas fue de 84 lpm con ivabradina y 86 lpm con propranolol, frente a 100 lpm con placebo. La ivabradina produjo además un mayor incremento de la presión arterial sistólica durante el ortostatismo que el propranolol (4,9 vs. 1,9 mmHg).
El análisis de los síntomas fue menos consistente. La ivabradina mejoró frente a placebo la puntuación global de la Orthostatic Grading Scale y algunos dominios de COMPASS-31, mientras que propranolol mostró beneficio en determinados parámetros de síntomas, RAND-36 y COMPASS-31. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre ambos fármacos en las principales escalas clínicas. Entre los 22 pacientes que aportaron datos de preferencia, el 59% eligió ivabradina y el 41% propranolol, diferencia no significativa.
Cabe señalar que, por el diseño del estudio, planteado para detectar diferencias en la FC frente a placebo, la ausencia de diferencias significativas entre ivabradina y propranolol no puede interpretarse como equivalencia. Aunque el diseño cruzado aumenta la potencia estadística, sólo se analizaron 28 de los 40 pacientes inicialmente incluidos y no se realizó un análisis por intención de tratar, ya que en los pacientes perdidos no se disponía del TT final. 8 de los 12 abandonos se produjeron durante la fase placebo, fundamentalmente por síntomas no manejables, lo que introduce un posible sesgo de selección y podría sobreestimar las diferencias de los tratamientos activos frente a placebo. El impacto de las pérdidas sobre la comparación directa entre ivabradina y propranolol es aún más difícil de establecer.
Si analizamos la relevancia clínica de los hallazgos, los autores destacan que ambos tratamientos redujeron el incremento de FC por debajo de los 30 lpm utilizados como criterio diagnóstico, pero esto no debería confundirse con “corregir” el síndrome. Para el diagnóstico del POTS, los criterios hemodinámicos no tienen por qué cumplirse en todas las visitas, y otros estudios ya han demostrado que existe una disociación entre la reducción de la FC y la mejoría de los síntomas. En otro ensayo que comparó propranolol frente a placebo, 80 mg del fármaco reducían más la FC que 20 mg, pero la mejoría sintomática fue mayor con la dosis baja.
Respecto a la diferencia de presión arterial, la ivabradina aumentó unos 3 mmHg más la presión sistólica ortostática que el propranolol, lo que podría ser interesante en pacientes con cifras bajas. Sin embargo, se excluyeron pacientes con presión arterial basal <90/60 mmHg, precisamente aquellos en los que esta hipótesis tendría mayor interés clínico. Además, aunque no hubo deterioro hemodinámico global, el gasto cardiaco en el momento de FC máxima fue menor con propranolol que con placebo. Dado que en algunos pacientes la taquicardia puede compensar un volumen sistólico reducido, estos datos apoyan la individualización más que un control estricto de la FC.
Este trabajo nos plantea también la posibilidad de ensayar los dos fármacos en los pacientes cuando el control de síntomas no ha sido el esperado o ha existido intolerancia con el primero de los tratamientos, antes de asumir el fracaso del tratamiento cronotrópico.
En resumen, este ensayo confirma que ivabradina y propranolol a dosis bajas son capaces de reducir la taquicardia ortostática a corto plazo en el POTS, sin demostrar diferencias significativas entre ellos. No podemos establecer su equivalencia ni parece existir un fármaco de elección universal y, probablemente, el mensaje más importante sea que en este trastorno el objetivo debe ser mejorar los síntomas y la capacidad funcional del paciente, y no centrarnos conseguir que el pulsómetro o el smartwatch marquen una determinada FC.
Referencia:
Uppal J, Deol P, Giri P, et al. Ivabradine, Propranolol, and Placebo for Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS): A Randomized Crossover Trial. J Am Coll Cardiol. 2026;88(4):510-513. doi: 10.1016/j.jacc.2026.03.167.
Autor:
Dr. Luis López Flores. Unidad de Arritmias, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla.
Revisor:
Dr. Jorge Toquero Ramos. Unidad de Arritmias, Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda.
