Estudio observacional sobre un registro unicéntrico con 500 pacientes con síndrome de Brugada, en el que se analiza el valor pronóstico de los hallazgos del estudio genético.
El 20-25% de los pacientes con síndrome de Brugada (SB) presentan variantes patogénicas en el estudio genético, principalmente por mutaciones en el gen SCN5A. La presencia de genética positiva se ha asociado con un fenotipo más grave, incluyendo una mayor afectación del epicardio del tracto de salida ventricular derecho, una mayor prevalencia de alteraciones electrocardiográficas y un pronóstico arrítmico desfavorable. A pesar de que las guías recomiendan la realización de un estudio genético del gen SCN5A, su uso se ha visto limitado por su baja rentabilidad, la presencia de mutaciones de significado incierto y una penetrancia incompleta que hace que su utilidad como método de cribado sea reducida.
El presente estudio analiza un total de 500 pacientes con SB incluidos de forma prospectiva en un registro unicéntrico (UZ Brussels), en los que sea había realizado estudio genético entre 1992 y 2002 con secuenciación genética de nueva generación y cuyas variantes se clasificaron en base a las últimas recomendaciones del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Se incluyeron pacientes tanto con patrón tipo I espontáneo como inducido con fármacos y se realizó un seguimiento prospectivo con un nivel de intervención alto (realización de holter cada 6 meses, 39,4% eran portadores de DAI y estudio electrofisiológico de inducibilidad en el 82,0% de los pacientes). Durante el seguimiento (mediana de 7 años) se estudió la aparición de arritmias ventriculares (AVs) como evento primario, definidas como muerte súbita cardíaca (MSC), taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o terapia apropiada del DAI. Como objetivo secundario se analizó la incidencia de fibrilación auricular (FA) en el seguimiento.
Los pacientes se clasificaron en 2 grandes grupos según el resultado genético:
• Variantes patogénicas/ probablemente patogénicas en SCN5A (SCN5A +), según las guías ACMG. Se excluyeron variantes de significado incierto. Un 20,8% de los pacientes presentaron una variante patogénica o probablemente patogénica en SCN5A.
• Grupo SCN5A -
-Variantes patogénicas en un gen no-SCN5A (15,0% de los pacientes)
-Sin variantes reportadas (64,2% de los pacientes)
En segundo lugar, los pacientes con variantes patogénicas (tanto SCN5A+ como SCN5A) se clasificaron según el tipo de mutación: cambio de sentido (missense) y pérdida de función (Loss of Function; LoF).
Durante el seguimiento, un total de 48 pacientes (9,6%) presentaron arritmias ventriculares (siendo el 4% choques apropiados por el DAI) y un 16,36% desarrollaron FA. Los pacientes con variantes SCN5A presentaron de forma significativa más arritmias ventriculares (18,3% vs 7,3%, log-rank P= 0,031), sin diferencias en la aparición de FA.
Por otra parte, los pacientes con mutaciones SCN5A tipo pérdida de función presentaron más AVs que los pacientes SCN5A- (31,4% vs 7,3%, log-rank P<0,001), mientras que no hubo diferencias entre los pacientes con mutaciones SCN5A tipo cambio de sentido y los SCN5A- (11,6% vs 7,3%, log-rank P< 0,001). De esta forma se podría deducir que el riesgo de arritmias ventriculares sería dado principalmente por mutaciones LoF y seguiría esta escala: SCN5A (LoF) > SCN5A (missense) ≃SCN5A-. Además, analizando los pacientes con mutaciones con pérdida de función en cualquier gen (SCN5A o no), éstos presentaron más AVs que aquellos sin ninguna variante patogénica (28,8% vs 6,9%, log-rank P<0,001), y que aquellos con mutaciones cambio de sentido (28,8% vs 8,7%, log-rank P= 0,003). No hubo diferencias en pacientes con mutación cambio de sentido en cualquier gen (SCN5A o no) que aquellos sin ninguna variante patogénica (8,7% vs 6,9%, log-rank P= 0,91). De esta forma, la escala de riesgo sería: Mutación LoF (cualquier gen) > Mutación missense (cualquier gen) ≃ genética negativa.
En el análisis multivariante, los predictores independientes de aparición de arritmias ventriculares fueron i) historia de síncope (HR 2,51); ii) historia de MSC (HR 12,47); iii) inducibilidad de TV (HR 4,24) y iv) genética positiva con una mutación tipo pérdida de función en cualquier gen (tanto SCN5A- como no-SCN5A) (HR 2,61). Por tanto la detección, no sólo de mutaciones en el gen SCN5A, sino también de mutaciones tipo pérdida de función en otros genes tiene importancia clínica, corroborando sus implicaciones pronósticas.
Algunas limitaciones del análisis son la ausencia de una comparación directa entre genética positiva a SNC5A y genética positiva en otros genes. Así mismo, no se especifica en el texto la ocurrencia de cada evento que compone la variable principal, lo que puede llevar a variaciones en las implicaciones clínicas. Por ejemplo, no es lo mismo que el estudio sea positivo debido a la aparición de taquicardias ventriculares no sostenidas asintomáticas que por la presencia de fibrilación ventricular. Además, el incremento de riesgo mostrado en el análisis multivariado (HR 2,61) es comparable al asociado con antecedentes de síncope y menor que el relacionado con la inducibilidad en el estudio electrofisiológico (EEF), cuya indicación, por otro lado, es motivo de controversia.
En resumen, el estudio confirma una rentabilidad diagnóstica del estudio genético del 20,8% para mutaciones del gen SCN5A y es pionero en evaluar el impacto clínico de mutaciones en genes no-SCN5A, revelando que las mutaciones tipo pérdida de función, tanto en SCN5A como en otros genes, están asociadas con un peor pronóstico en términos de arritmias ventriculares.
Referencia:
- Pannone L et al. Genetic Testing in Brugada Syndrome: A 30-Year Experience. Circ Arrhythm Electrophysiol 2024:e012374. doi: 10.1161/CIRCEP.123.012374.
Autor: Dr. Álvaro Lorente Ros, Unidad de Arritmias, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Madrid
Revisor: Dr. Miguel Ángel Arias, Unidad de Arritmias, Hospital Universitario de Toledo, Toledo
