Análisis del estudio fase 2 INSTANT que evalúa la efectividad y seguridad de la flecainida inhalada para cardioversión de fibrilación auricular sintomática de reciente comienzo (<48h).
Introducción
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia más frecuente y presenta un impacto significativo en los servicios de urgencias, con un número de visitas creciente que a menudo requieren intervenciones para restaurar el ritmo sinusal, tales como la cardioversión eléctrica (CVE) o farmacológica (CVF). Estas estrategias precisan personal entrenado y a menudo se asocian con efectos secundarios o estancias prolongadas en los servicios de urgencias.
Se han investigado alternativas efectivas para la restauración del ritmo sinusal, entre las cuales se incluyen nuevas vías de administración de fármacos antiarrítmicos. En este contexto, el artículo de Ruskin et al. evalúa la eficacia de la flecainida inhalada para la cardioversión de pacientes en FA.
Planteamiento del estudio
Se trata de un estudio de fase 2, abierto y multicéntrico. La formulación inhalada (flecainida acetato) presentó un perfil farmacodinámico favorable en estudios preclínicos, con una biodisponibilidad alta, alcanzando concentraciones máximas de forma rápida, con un bajo requerimiento de dosis y buen perfil de seguridad. Dado que el uso de flecainida, tanto oral como en su forma intravenosa (iv) está limitado por preocupaciones sobre su seguridad y efectos secundarios, la vía inhalada se presentó como una alternativa con menores efectos sistémicos.
Para ello se seleccionaron pacientes con FA sintomática de menos de 48 horas de duración (57.1% FA paroxística, 37.8% primer episodio y un 5.1% tras ablación). Tras la administración de flecainida inhalada, los pacientes se siguieron con Holter de 12 derivaciones durante 90 minutos. Si no pasaban a ritmo sinusal tras el periodo de observación, se podía realizar CVE, CVF o control de frecuencia a criterio del investigador.
Resultados
De un total de 89 pacientes analizados, la tasa de conversión a ritmo sinusal fue del 42.6% (IC95% 33.0%-52.6%). Inicialmente se incluyeron 102 pacientes, de los cuales 4 cardiovirtieron espontáneamente antes de recibir el fármaco y 5 lo hicieron antes de recibir la dosis completa de flecainida inhalada. 4 pacientes se excluyeron también por no recibir la dosis completa por problemas técnicos/efectos adversos. El tiempo medio a la cardioversión fue de 14.6 minutos y el tiempo desde la administración hasta el alta hospitalaria de 2.5 horas.
De los pacientes que no cardiovirtieron, 44 se sometieron a CVE, 11 cardiovirtieron espontáneamente tras el periodo de observación de 90 minutos, 3 permanecieron en FA y en 2 se realizó CVF. La concentración máxima de flecainida iv se observó al minuto de completar la dosis inhalada, y a los 20 minutos su concentración plasmática ya estaba en niveles infraterapéuticos (<200 ng/ml). Los efectos adversos fueron frecuentes (67% de los pacientes), pero la mayoría menores (tos o molestias orofaríngeas). Sólo se consideraron 2 efectos adversos graves: un evento de bradicardia y un flutter IC.
Los autores concluyen que el balance riesgo-beneficio de la flecainida inhalada puede ser favorable y podría ser una opción terapéutica efectiva, con una tasa de conversión comparable a la de la administración oral de flecainida, pero con mayor rapidez y un perfil de seguridad más favorable.
Discusión
En el estudio planteado por Ruskin et al, se confirma, con las limitaciones de un estudio en fase 2, que la administración inhalada tiene un perfil farmacocinético favorable y se explora la eficacia y seguridad de dicha estrategia.
Sin embargo, salen a la luz problemas de aplicabilidad práctica en un contexto clínico en el que ya existen opciones de uso diario. Los mismos autores en la discusión refieren que la formulación oral de la flecainida se asocia a un ratio de cardioversión del 33-68% a las 2-4 horas, mientras que la flecainida iv presenta un ratio del 69% en menos de 2 horas tras la administración. Además, no mencionan específicamente el vernakalant, con una tasa reportada por Lévy et al en 2021 del 72.1% en 12 minutos de media. Por tanto, únicamente podría presentar un beneficio adicional en términos de tiempo en comparación con la flecainida oral, y de seguridad en comparación con la formulación iv (que se asocia con un 9.7% de episodios de hipotensión y un ensanchamiento del QRS hasta 3 veces mayor).
La duración de la estancia hospitalaria tras la administración fue de 2.5 horas en los pacientes que recibieron cardioversión y de 3.5 horas en aquellos que no la recibieron (incluyendo el tiempo necesario para el tratamiento con cardioversión eléctrica), lo que no demuestra necesariamente que la estrategia convencional, al menos en el contexto del ensayo clínico, requiera más tiempo. Además, llama la atención el alto porcentaje de cardioversiones espontáneas en el estudio (4 previas a la administración, 5 durante y 11 tras la misma), lo que probablemente influya en los resultados.
El perfil farmacodinámico favorable de la formulación inhalada probablemente explique el menor número de complicaciones graves, con una concentración máxima alcanzada en 1 minuto, un menor requerimiento de dosis y una duración del efecto inferior a 20 minutos. Sin embargo, considerando el resto de alternativas, esta formulación probablemente quedaría relegada a contextos que acepten una menor eficacia a cambio de una estrategia de supervisión sencilla y fácil administración, como en centros de salud, especialmente cuando no se dispone de la infraestructura o experiencia necesaria para la administración de CVF por vía intravenosa o CVE, y con una dudosa ventaja en términos de tiempo en comparación con la administración oral.
Asimismo, dados sus resultados equiparables al empleo oral con mayor rapidez, y una vez comprobada su seguridad en un primer episodio, podría administrarse de forma análoga a la estrategia “pill in the pocket” en un entorno sanitario no hospitalario o incluso domiciliario (atención primaria o administrada por los servicios de emergencia). Queda por demostrar esta potencial aplicación que, aunque interesante, no es el objetivo de este ensayo.
Conclusión
En resumen: la administración de flecainida inhalada podría ser una alternativa en algunos contextos clínicos determinados (por ejemplo, urgencias no hospitalarias), pero en vista de los resultados no parece que vaya a desbancar a las estrategias existentes por sus limitaciones de aplicabilidad y eficacia. Son necesarios ensayos aleatorizados y comparativos con placebo o con las técnicas existentes para extraer conclusiones más generalizables.
Referencia:
- Ruskin, J et al (2024). Orally Inhaled Flecainide for Conversion of Atrial Fibrillation to Sinus Rhythm. Journal of Cardiovascular Electrophysiology, 35(1), 123-130. doi: 10.1161/CIRCEP.123.012697
Autor: Dr. Álvaro Lorente Ros, Unidad de Arritmias, Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo, Asturias.
Revisor: Dr. Jorge Toquero, Unidad de Arritmias, Hospital Puerta de Hierro Majadahonda, Madrid.
