Hasta la fecha no disponemos de medicación no-parenteral de acción rápida para la terminación aguda de las taquicardias supraventriculares (TSV). El presente estudio es la primera publicación de eficacia y seguridad de un espray nasal de etripamil, un nuevo calcio-antagonista de acción corta, para el tratamiento agudo de TSV.
Las TSV son taquicardias regulares de QRS estrecho, excluyendo el flutter auricular y la fibrilación auricular, que en la mayoría de los casos implican al nodo AV, aunque en torno a un 10% no dependen de él y constituyen taquicardias de origen auricular. Los fármacos actualmente aprobados para la terminación aguda de las TSV son de administración parenteral y requieren la vigilancia de personal sanitario entrenado conjuntamente con monitorización de ritmo. Los calcio-antagonistas y beta-bloqueantes orales, solos o en combinación con otros, pueden ser autoadministrados por el paciente (estrategia “pill-in-the-pocket”) pero los tiempos medios para la conversión a ritmo sinusal son superiores a 30 min, y su eficacia global y seguridad son dudosas dada la falta de evidencia científica y el riesgo potencial de hipotensión y/o síncope. De ahí la importancia del presente trabajo, como primera evidencia de una nueva herramienta terapéutica en el tratamiento ambulatorio agudo de la TSV.
Se trata de un estudio en fase 2 realizado durante el estudio electrofisiológico (EEF) en pacientes con TSV documentada e inducida durante el EEF. Pacientes en los que la taquicardia se mantuvo durante, al menos, 5 min fueron randomizados a placebo o una de 4 dosis de Etripamil, con el objetivo primario de analizar la tasa de conversión a sinusal dentro de los 15 min siguientes a la administración del fármaco (se evaluó también como objetivo secundario el tiempo hasta la conversión y los eventos adversos). El Etripamil es un calcio-antagonista de acción corta, bloqueante de canales tipo L, con rápido inicio de acción y diseñado para su administración intranasal. El tiempo hasta su máxima concentración plasmática es de unos 8 min con una vida media de primer paso de unos 20 min. De forma análoga a otros calcio-antagonistas no dihidropiridínicos, el Etripamil enlentece la conducción AV y prolonga los periodos refractarios del nodo AV al inhibir el flujo a través de los canales lentos de calcio, sin haberse documentado prolongaciones del QRS o del intervalo QTc. El estudio NODE-1 (Efficacy and Safety of Intranasal MSP-2017 [Etripamil] for the Conversion of PSVT to Sinus Rhythm) es un estudio multicéntrico, randomizado, doble-ciego controlado con placebo de búsqueda de dosis (35, 70, 105 o 140 mg), administrado mediante 4 viales a través de ambas fosas nasales de forma alternativa en un tiempo inferior a 30 segs. Tras ello, los pacientes eran monitorizados electrocardiográficamente de forma continua y hemodinámicamente cada 2 min durante 30 min. Se consideró una reversión exitosa el paso a ritmo sinusal estable en los 15 min siguientes a la administración del fármaco.
Incluyen finalmente 104 pacientes de un total de 199 (la mayoría de las exclusiones por imposibilidad para lograr una TSV sostenida), fundamentalmente (87%) con taquicardia por reentrada aurículo-ventricular nodal (TRAVN). Las tasas de conversión fueron de 65-95% en los diferentes grupos de dosis de Etripamil frente al 35% en el grupo placebo (diferencias estadísticamente significativas para las tres dosis más altas frente al placebo: placebo 35%, Etripamil 35 mg: 65% (p:0,1128), 70 mg: 87% (p:0,0006), 105 mg: 75% (p:0,0248) y 140 mg: 95%(p<0,0001)), sin diferencias en cuanto a la necesidad o no de empleo de isoproterenol para la inducción de la TSV. El tiempo medio hasta la recuperación del ritmo sinusal fue <3 min (el más corto - 1,8 min - en la dosis más alta de Etripamil, la de 140 mg). Los eventos adversos se relacionaron con la administración intranasal (incomodidad o congestión nasal, irritación local, dolor orofaríngeo, rinorrea, tos, disgeusia, lagrimeo, vómitos y náuseas), con episodios de hipotensión transitoria predominantemente en el grupo de dosis más alta y un episodio de bloqueo AV de segundo grado transitorio en el mismo grupo
Entre las limitaciones del estudio se encuentra el haberse llevado a cabo en un entorno muy controlado como es el laboratorio de electrofisiología, con sedación consciente de los pacientes que reduce los niveles de catecolaminas circulantes (lo que podría afectar a la eficacia del fármaco) al mismo tiempo que puede predisponer a hipotensión (modificando así el principal parámetro de seguridad del análisis). Otras dos limitaciones potenciales son el análisis de tiempo a conversión limitado a 15 min (que imposibilita conocer la tasa espontánea de conversión en el grupo placebo con tiempos más prolongados) o la sobrerrepresentación de la TRAVN (cerca del 90%), que dificulta conocer la potencial eficacia y seguridad del fármaco en caso de TRAV asociada a una vía accesoria. Es importante también tener en cuenta que se excluyeron pacientes con tratamientos concomitantes o cardiopatía estructural, lo que limita también la generalización de los hallazgos.
Por otro lado, una potencial “ventaja” del estudio es que muchos de los efectos secundarios menores relacionados con la administración intranasal mejoraron o desaparecieron a lo largo del estudio al incorporar ligeramente al paciente hasta unos 30º, lo que facilitaría su administración en entorno ambulatorio evitando el decúbito supino.
El mejor balance de eficacia y seguridad, por tanto, se obtuvo para la dosis de 70 mg (87% de tasa de conversión en los primeros 15 min, con tiempo medio <3 min). Los autores concluyen que, ante dicho perfil de eficacia y seguridad en un estudio en fase 2 en un entorno controlado como es el laboratorio de electrofisiología y durante la realización de un EEF, son necesarios estudios con autoadministración en mundo real para conocer el valor que el fármaco podría aportar en el control ambulatorio de episodios de TSV, permitiendo a los pacientes afectos un control rápido fuera del entorno de urgencias y evitando visitas innecesarias al sistema sanitario, lo que podría cambiar el paradigma de manejo agudo de las TSV. Es probable que, antes de poder prescribir esta terapia los pacientes requieran una prueba inicial en un entorno controlado y monitorizado, pero si los estudios de mundo real en fase 3 confirman los resultados publicados en el presente trabajo, el evitar visitas innecesarias de nuestros pacientes a urgencias o la administración crónica de tratamiento antiarrítmico o procedimientos de ablación para episodios muy infrecuentes constituirían el mayor beneficio de esta terapia.
Etripamil Nasal Spray for Rapid Conversion of Supraventricular Tachycardia to Sinus Rhythm. NODE-1 trial
B.S. Stambler et al. J Am Coll Cardiol 2018;72:489-97
