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Nueva Evidencia (Meta-Análisis) Acerca del Potencial Aumento de Mortalidad en Pacientes Tratados con Digoxina

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La Digoxina es uno de los fármacos más antiguos de los que disponemos que se mantiene todavía "en activo" y, a pesar de la escasa evidencia procedente de ensayos randomizados, su uso sigue siendo amplio en pacientes con fibrilación auricular (FA), insuficiencia cardiaca (IC) o la combinación de ambos. En los últimos meses han aparecido varias publicaciones que cuestionan su seguridad, sugiriendo un aumento de mortalidad en pacientes tratados con digoxina. En este mismo blog, en noviembre de 2014  ya comentamos su potencial riesgo en pacientes con FA, a raíz de la publicación de los estudios ATRIA-CVRN Study y TREAT-AF (ambos incluidos en el presente trabajo), recomendando finalmente su empleo con un mayor control del que se realiza habitualmente.


En el presente metanálisis los autores se plantean analizar la potencial influencia de la digoxina en la mortalidad de pacientes no sólo con FA, sino también con IC. Para ello realizan una revisión a través de MEDLINE y COCHRANE desde 1993 hasta 2014 de un total de 1524 estudios, incluyendo finalmente un total de 19 artículos (9 en pacientes con FA, 7 en pacientes con IC y 3 con ambas condiciones), randomizados, caso-control o estudios de cohortes, que incluyesen, como objetivo primario o secundario del estudio, los resultados ajustados del efecto de digoxina en la mortalidad total. Además, sobre los trabajos seleccionados no randomizados, emplean una puntuación de calidad MINORS (Methodological Index for Non-Randomized Studies), que otorga un valor de 0 a 2 a diferentes aspectos como el objetivo del estudio, la inclusión de pacientes consecutivos, recogida prospectiva de datos,..., definiendo finalmente un estudio como de baja o alta calidad según un score MINORS <16 o ≥16, e incluyendo finalmente en el meta-análisis sólo aquellos valorados como de alta calidad. De los estudios analizados, sólo 6 referían la dosis diaria de digoxina empleada y/o los niveles plasmáticos medios (y sólo 3 de ellos los niveles plasmáticos).

Con un total de 326.426 pacientes incluidos en el metanálisis (el mayor publicado hasta la fecha), el empleo de digoxina se asoció con un aumento del riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa del 21% (HR: 1,21; IC 95%: 1,07 a 1,38, p<0,01) en un seguimiento medio de 2,57±1,13 años. En aquellos estudios en los que la digoxina se empleó en el tratamiento de FA (235.047 pacientes), su empleo se asoció con un aumento de riesgo de mortalidad del 29% (HR: 1,29; IC 95% 1,21 a 1,39), frente a los estudios de pacientes con IC (91.379 pacientes), donde el incremento del riesgo de mortalidad fue del 14% (HR: 1,14; IC 95% 1,06 a 1,22).

Para explicar este mayor riesgo de mortalidad en pacientes tratados por FA frente al empleo de digoxina en IC (con o sin FA) los autores invocan tanto los potenciales efectos positivos de los glicósidos en parámetros hemodinámicos (aumento del gasto cardiaco, reducción de la presión pulmonar de enclavamiento) como los neurohormonales (acción vagomimética, aumento de la sensibilidad baroreceptora, reducción de la activación del sistema renina-angiotensina,...), que podrían tener un cierto efecto positivo en pacientes con IC. Por otro lado, para explicar el incremento de mortalidad asociado al empleo de digoxina, nos recuerdan el estrecho margen terapéutico de la digoxina asociado al riesgo de proarritmia (taquicardias auriculares paroxísticas, taquicardias ventriculares, bradiarritmias, bloqueo AV de alto grado,... en especial cuando se asocian trastornos electrolíticos), que se potencia por las interacciones farmacológicas con fármacos como la Amiodarona, Dronedarona o Quinidina. En pacientes en FA, el aumento del tono vagal, la reducción en la conducción AV y la reducción de los periodos refractarios auriculares podrían aumentar la susceptibilidad a FA (de hecho, algunos estudios han mostrado doblar el número de recurrencias de FA tras cardioversión en pacientes tomando digoxina).

Los autores concluyen a partir de su meta-análisis que el tratamiento con digoxina, en especial sin la adecuada monitorización de niveles plasmáticos, se asocia con un aumento de mortalidad en pacientes con FA y con IC. Debería plantearse la realización de estudios randomizados con dosis ajustadas de digoxina en el contexto del tratamiento actual de dichas entidades, especialmente en el caso de la IC.

Por mi parte, quisiera enfatizar estos hallazgos reproduciendo la misma conclusión del comentario del blog al que hacía referencia previamente: "teniendo en cuenta que la digoxina ejerce su efecto de control de frecuencia a través de una potenciación del tono vagal (perdiendo eficacia durante el ejercicio u otros estados catecolaminérgicos), que tiene una estrecha ventana terapéutica (relacionándose los efectos secundarios, incluida la mortalidad, con los niveles séricos más elevados), y la fuerte sospecha de un incremento de mortalidad que parecen apuntar publicaciones recientes, deberíamos emplear la digoxina con mucha mayor precaución, restricción y control de lo que hacemos en el momento actual.

Digoxin-associated Mortality: a Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature

M Vamos et al. European Heart Journal 2015;36:1831–1838