No existen recomendaciones basadas en la evidencia acerca del momento óptimo para iniciar un ACOD tras un Ictus isquémico en pacientes con FA. El presente trabajo viene a demostrar que el inicio precoz dentro de los primeros 4 días del Ictus es seguro y no inferior al inicio tardío.
La FA es una de las causas fundamentales del Ictus isquémico, y la anticoagulación oral (ACO), preferiblemente con un ACO de acción directa (ACOD o no anti-vit K), se recomienda para la prevención del mismo. Sin embargo, el momento óptimo de inicio tras un ictus isquémico es incierto dado que los ensayos pivotales de ACODs excluyeron pacientes con un ictus reciente (7-30 días) y, ante la escasa evidencia, las guías internacionales no dan recomendaciones específicas acerca del momento ideal para iniciar la ACO. El riesgo de recurrencia de ictus isquémico es mayor en los días inmediatamente posteriores a un evento, pero la transformación hemorrágica podría contrarrestar los potenciales beneficios del inicio agudo de prevención secundaria. A pesar de que varios estudios observacionales muestran el posible beneficio del inicio precoz de la ACO, la evidencia de estudios randomizados es muy limitada y no existe consenso entre los expertos en tratamiento de Ictus.
El TIMING (Timing of Oral Anticoagulant Therapy in Acute Ischemic Stroke With Atrial Fibrillation) es un estudio de no inferioridad, randomizado, controlado, abierto pero con evaluación ciega de objetivos basado en el registro nacional Sueco y realizado en 34 unidades de Ictus en el país. Incluyeron pacientes con FA (paroxística, persistente y permanente, tanto conocida como diagnosticada durante el ingreso índice) dentro de las 72h de inicio de síntomas de un Ictus isquémico. Excluyen pacientes con contraindicación para los ACOD, y era necesaria una prueba de imagen cerebral de control tras la terapia de reperfusión antes de considerar al paciente elegible. Los pacientes fueron randomizados a inicio precoz (≤ 4 días) o tardío (5-10 días) de ACOD (elegido a discreción del investigador, y que finalmente correspondió a apixaban en más del 50% de los pacientes en ambos grupos). Para confirmar que los pacientes del TIMING fueran similares a los incluidos en el registro sueco pero no randomizados en el estudio analizan cohortes de pacientes no randomizados, tanto en los hospitales participantes en el estudio como en el registro sueco global, a los que siguen durante los mismos 90 días del estudio.
A lo largo de algo más de 3 años y medio incluyen 888 pacientes, con una edad media de 78,3 años. Un 46,2% fueron mujeres. 49,1% tenían FA ya conocida y un 17,5% un Ictus previo. El objetivo primario compuesto de ictus isquémico recurrente, sangrado intracerebral sintomático o mortalidad total a los 90 días ocurrió en 31 pacientes (6,89%) en el grupo de inicio precoz y en 38 (8,68%) en el de inicio tardío (diferencia absoluta de riesgo de -1,79%, Pno inferioridad=0,004; sin embargo, no alcanzaron diferencias estadísticas para superioridad del tratamiento precoz; Psuperioridad=0,380). Por separado, objetivo secundario del estudio, las tasas de Ictus isquémico fueron de 3,11% y 4,57% (diferencia de riesgo -1,46%) y mortalidad total de 4,67% y 5,71% (diferencia de riesgo -1,04%). Ningún paciente en ninguno de los grupos presentó un sangrado intracerebral sintomático.
Durante la discusión inciden en la idea de que el elevado riesgo de recurrencia en la fase aguda tras un ictus isquémico justificaría el inicio muy precoz de tratamiento profiláctico, pero su beneficio potencial ha de balancearse contra el riesgo de transformación hemorrágica durante esta fase vulnerable. Los resultados de no inferioridad del inicio precoz de ACOD mostrados en el TIMING fueron consistentes en los diferentes grupos pre-especificados, incluyendo edad, sexo, FA previamente conocida y ACO previa a la hospitalización. Solo encontraron signos de daño potencial con el inicio precoz en pacientes a los que se realizó trombectomía o con un score de severidad del ictus NIHSS>15 al ingreso, es decir, los ictus más severos.
Entre las limitaciones los autores comentan el número de pacientes finalmente incluido por debajo del planeado, que justifican por diversos motivos, incluida la pandemia COVID-19, o la falta de pruebas de imagen cerebral, en concreto RM potenciada en difusión, por su mayor coste y menor disponibilidad. Llama la atención que, a pesar de no encontrar diferencias significativas, el número de sangrados mayores fue más del doble en el grupo de tratamiento precoz: 7 pacientes vs 3, de los cuales fueron hemorragias intracerebrales 2 en el grupo de tratamiento precoz vs 1 en el de retrasado.
Concluyen que el inicio precoz del ACOD tras un Ictus fue no inferior al tardío, con tasas numéricamente inferiores de Ictus isquémico y mortalidad, y en ausencia de hemorragias intracerebrales sintomáticas. La seguridad se ve también reforzada por las bajas tasas globales de sangrado mayor. Así pues, el inicio precoz es seguro y debería considerarse en la prevención secundaria aguda en pacientes seleccionables para tratamiento con ACOD. Si es incluso superior al inicio tardío requiere de más evidencia, que vendrá de estudios en marcha como el OPTIMAS (Optimal Timing of Anticoagulation After Acute Ischemic Stroke), ELAN (Early Versus Late Initiation of Direct Oral Anticoagulants in Post-Ischemic Stroke Patients With Atrial Fibrillation) y START (Optimal Delay Time to Initiate Anticoagulation After Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation).
Early Versus Delayed Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry- Based Randomized Controlled Noninferiority Study
J. Oldgren et al. National TIMING collaborators. Circulation 2022;146; Published ahead of print. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060666
