Resumen/comentario de los últimos resultados de subanalisis del estudio Fourier. ESC y AHA.
Durante este año 2017 hemos ido conociendo los principales resultados del estudio FOURIER con evolocumab para reducir los niveles de colesterol LDL. Se trata de un estudio de gran relevancia, realizado sobre 27.564 pacientes con enfermedad aterosclerótica (cerebrovascular, enfermedad arterial periférica y cardiopatía isquémica). Los resultados principales se presentaron en el congreso del American College of Cardiology, en Washington (Marzo 2017) y se publicaron simultáneamente en New England Journal of Medicine. (1) Brevemente, los pacientes incluidos debían tener un colesterol LDL basal superior a 70 mg/dL bajo tratamiento con estatinas, y se aleatorizaron a recibir evolocumab (140 mg cada 2 semanas) o placebo (también con inyecciones subcutáneas). El objetivo principal de eficacia fue uno compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, ingreso por angina inestable, revascularización coronaria. El objetivo secundario principal era el compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o accidente vascular cerebral. El seguimiento mediano fue de 2,2 años. El tratamiento con evolocumab redujo el colesterol LDL 30 mg/dL, y se redujo el objetivo principal de forma significativa (9,8% vs 11,3%; HR 0,85 IC95% 0,79 – 0,92), así como también el objetivo secundario clave (5,9% vs 7,4%; HR 0,80 IC95% 0,73 – 0,88). No se observaron efectos adversos relacionados con la medicación salvo los relacionados con el lugar de punción (menores, no relevantes, pero más frecuentes en el brazo activo).
El estudio FOURIER ha puesto de manifiesto la seguridad del fármaco, y también la seguridad de la reducción de niveles de LDL. Subestudios como el EBBINGHAUS han mostrado la ausencia de efectos significativos sobre aspectos cognitivos, (2) y no se han observado efectos indeseables en personas con LDL por debajo de 25 mg/dL.
Recientemente en el congreso de la American Heart Association (AHA) se ha presentado el subestudio de enfermedad vascular periférica, y se ha publicado simultáneamente en Circulation. (3)
Los pacientes con enfermedad arterial periférica (EAP) que vemos en nuestra práctica clínica (generalmente cardiopatía isquémica y enfermedad arterial periférica) son pacientes de muy alto riesgo cardiovascular. Según series constituyen alrededor del 10%-15% de los pacientes con cardiopatía isquémica, y su pronóstico es peor que el de los pacientes con características similares pero sin enfermedad arterial periférica. (4,5)
En FOURIER se incluyeron 3642 (13,2%) tenían EAP (1.505 de ellos sin antecedentes de cardiopatía isquémica ni accidente vascular cerebral). Se definió como EAP como presencia de claudicación intermitente e índice brazo-tobillo inferior a 0,85, antecedentes de revascularización de extremidades inferiores, o antecedentes de amputación atribuible a enfermedad aterosclerótica. Los objetivos de eficacia del estudio fueron los ya clásicos MACE (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral, ingreso hospitalario por angina inestable, o revascularización coronaria), y los MALE (compuesto de isquemia aguda de la extremidad inferior, amputación (supra- o infracondílea, excluyendo antepié o dedos), o revascularización urgente). En general los pacientes con EAP eran algo más mayores, y eran más co-mórbidos que los pacientes sin EAP.
Los principales resultados mostraron que dicha reducción de CLDL en estos pacientes redujo un 3,5% el riesgo absoluto de MACE de forma significativa (equivale a un NNT de 29 durante 2,5 años). También se redujeron los episodios relacionados con las extremidades inferiores (MALE): se redujo un 0,9% el riesgo absoluto (HR de 0,63 IC95% 0,39 – 1,03). La reducción combinada de MACE y MALE fue especialmente intensa en los pacientes con EAP sin antecedentes de cardiopatía isquémica ni accidente vascular cerebral (reducción del riesgo absoluto de 6,3%, equivalente a un NNT de 16 durante 2,5 años: 12,8% vs 6,5%; HR 0,52 [IC95% 0,35 – 0,76]). Todo ello sin que se registrasen efectos secundarios relevantes que redujeran el impacto neto del fármaco. Por tanto, los resultados de FOURIER en EAP son muy atractivos, y son consistentes en los grupos de EAP polivascular y EAP sin afectación de otros territorios vasculares.
En la AHA, también se presentó otro subestudio de FOURIER, concerniente al análisis de los pacientes con historia de infarto de miocardio previo, como grupo de riesgo más elevado. En FOURIER se incluyeron 22351 pacientes con infarto previo, se analizaron según 3 factores (pre-especificados antes de iniciar el estudio): tiempo desde el infarto (menos de 2 años vs más de 2 años), número de infartos previos al estudio (uno vs más de uno), presencia de enfermedad multivaso (enfermedad multivaso vs no enfermedad multivaso). Del total de pacientes, el 63% tenían al menos uno de los factores de riesgo mencionados. Los tres grupos de pacientes tuvieron peor pronóstico en el análisis multivariado de forma significativa. El NNT para un infarto de menos de dos años de evolución fue de 35, el NNT para más de un infarto fue de 38, y el NNT para enfermedad multivaso fue de 29. De hecho, la reducción del riesgo absoluto en pacientes sin ninguno de los factores de riesgo mencionados fue únicamente del 0,5%, mientras que en los pacientes con al menos uno de los factores de riesgo la reducción absoluta del riesgo fue del 2,5%, con lo que los autores infieren un NNT de 20 en 5 años.
Todo ello puede ayudar a facilitar la individualización del tratamiento con evolocumab en nuestra práctica clínica diaria.
Referencias
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, et al, for the FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New Engl J Med 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1615664.
- Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, Kurtz C, Im K, et al, for the EBBINGHAUS Investigators. Cognitive Function in a Randomized Trial of Evolocumab. N Engl J Med 2017;377:633-43.
- Bonaca MP, Nault P, Giugliano RP, Keech AC, Lira Pineda A, et al. Low- Density Lipoprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation 2017; 137:00–00. doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.117.032235.
- Suárez C, Zeymer U, Limbourg T, Baumgartner I, Cacoub P, et al; REACH Registry Investigators. Influence of polyvascular disease on cardiovascular event rates. Insights from the REACH Registry. Vasc Med. 2010;15:259–265. doi:10.1177/1358863X10373299.
- Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Bjorck M, Brodmann M, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS): Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. Endorsed by: the European Stroke Organization (ESO), The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS) [published online ahead of print August 26, 2017]. Eur Heart J. doi: 10.1093/eurheartj/ehx095.
