La hipertensión arterial (HTA) es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular. Existe una relación directa entre las cifras de presión arterial (PA) sistólica y diastólica, y la mortalidad tanto coronaria como por ictus, relación que se hace más intensa conforme aumenta la edad de los sujetos1.
Por ello, alcanzar los objetivos de PA es fundamental para mejorar el pronóstico en el paciente hipertenso. Incluso pequeños descensos en las cifras de PA se traducen en un número significativamente menor de eventos2. Por otra parte, no sólo es importante lograr el control de la PA, sino también la rapidez con la que se consigue, ya que cuanto antes se alcancen los objetivos, independientemente del tratamiento antihipertensivo empleado, más protegido estará el paciente de presentar eventos cardiovasculares3.
Si bien las tasas de control de PA en el mundo globalmente son aún muy mejorables, hay que destacar que en los últimos años hemos asistido a un incremento notable en el control de la HTA, y ese mejor control se ha debido en gran medida a un mayor uso de la terapia combinada4,5. En España esta evolución se ha visto de forma muy evidente6. Así, mientras en 2002 más de la mitad de los pacientes hipertensos estaba con monoterapia, en 2010 ya sólo uno de cada 3 pacientes tomaba un solo fármaco antihipertensivo7.
Justificación del empleo de la terapia combinada
Aunque clásicamente había gran preocupación por cuál era el fármaco antihipertensivo de primera elección en el tratamiento de la HTA, las evidencias demuestran que la mayoría de los pacientes hipertensos van a necesitar al menos 2 fármacos para lograr los objetivos de PA. Esto se debe a que la HTA en una enfermedad sistémica multifactorial, en la que están implicadas varias vías neuroendocrinas. En consecuencia, la inhibición de sólo una de ellas resulta habitualmente insuficiente, mientras que la combinación de antihipertensivos con mecanismos de acción diferentes ha demostrado una mayor eficacia en el tratamiento del paciente hipertenso. En consecuencia, para la mayoría de los sujetos con HTA no se trata de decidir cuál es el mejor antihipertensivo, sino cuál es la mejor combinación de fármacos. Pero, ¿qué aporta la terapia combinada? Las ventajas se basan en una mayor eficacia como consecuencia de la combinación de diferentes mecanismos de acción, a veces aditivos y otras sinérgicos, así como una menor incidencia de efectos adversos, en unas ocasiones porque es necesaria una menor dosis de fármaco y en otras porque se ponen en marcha mecanismos compensatorios. Además, las combinaciones fijas frente a las libres mejoran el cumplimiento terapéutico, lo que podría facilitar la consecución de objetivos a largo plazo8.
Desde 2007 las guías europeas recomiendan el tratamiento con al menos 2 fármacos antihipertensivos cuando no se consigan los objetivos de PA con monoterapia, o directamente como primera línea en determinadas situaciones como elevaciones importantes de la PA, pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular o cuando se necesiten unos objetivos de PA más estrictos, recomendaciones que siguen vigentes en las revisiones y guías posteriores (figura 1), aconsejando además el empleo de combinaciones fijas mejor que las libres, para facilitar la adherencia y el cumplimiento terapéutico9-11. El próximo año está prevista la aparición de unas nuevas guías europeas, que probablemente concederán una relevancia aún mayor a la terapia combinada.
¿Cuáles son las combinaciones más utilizadas?
Las guías recomiendan como combinaciones preferentes las de un bloqueante del sistema renina-angiotensina (SRAA), IECA o ARA II, con un diurético tiazídico o con un calcioantagonista. Aunque otras combinaciones pueden ofrecer también algunas ventajas en determinadas situaciones clínicas. En cuanto a la elección de un IECA o un ARA II, si bien en el estudio ONTARGET ambos tratamientos ofrecieron unos resultados clínicos similares en morbimortalidad cardiovascular, los pacientes tratados con el ARA II tuvieron una mayor persistencia en el tratamiento, debido al mejor perfil de tolerabilidad de esta familia, lo que sin duda aporta un valor clínico añadido12,13.
Justificación de la combinación de calcioantagonistas con inhibidores del sistema renina-angiotensina
Fisiológicamente el SRAA juega un papel clave en la regulación tanto del volumen sanguíneo como de las resistencias vasculares sistémicas. Pero la activación excesiva de este sistema produce efectos deletéreos a lo largo de todo el continuo cardiovascular. En consecuencia, su inhibición mediante IECA o ARA II va a tener efectos beneficiosos a nivel cardiovascular en el paciente hipertenso. Los calcioantagonistas son potentes vasodilatadores que inducen una activación refleja tanto del sistema nervioso simpático como del SRAA, produciendo un aumento de angiotensina II y un balance negativo de sodio, por lo que al añadir un inhibidor del SRAA aumenta más el efecto antihipertensivo de éstos últimos14. Por otra parte, la combinación de calcioantagonistas con inhibidores del SRAA no sólo tiene una eficacia antihipertensiva mayor que cualquiera de las monoterapias, sino que además la incidencia de efectos adversos es menor, sobre todo el edema periférico15. Esto se debe a que los calcioantagonistas producen una disminución selectiva del tono precapilar pero no poscapilar, provocando un aumento de la presión intracapilar y secundariamente el edema. En cambio, los inhibidores del SRAA dilatan tanto el lecho vascular arterial como el venoso, lo que en compensa el efecto de los calcioantagonistas y se traduce en una reducción del edema.
Justificación de la combinación de diuréticos con inhibidores del sistema renina-angiotensina
La otras combinaciones especialmente recomendadas son la asociación de un inhibidor del SRAA con un diurético tiazídico. Esta combinación también tiene mecanismos sinérgicos que aumentan su potencia antihipertensiva en mayor medida que sus componentes en monoterapia, con una gran eficacia a lo largo de las 24 horas del día16. El diurético activa el SRAA, lo que hace que la PA sea más dependiente de la angiotensina II, lo que secundariamente aumenta la eficacia antihipertensiva de los inhibidores del SRAA. Por otra parte, los diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida (HCTZ), el más utilizado en combinaciones fijas, facilitan la pérdida de potasio por el túbulo distal, sobre todo a altas dosis. Sin embargo, los inhibidores del SRAA tienen el efecto contrario sobre el potasio, lo que compensa la acción de HCTZ sobre este ión. Por otra parte, los diuréticos tiazídicos pueden empeorar el perfil metabólico en pacientes predispuestos, efecto que de alguna forma puede ser balanceado por la inhibición del SRAA. Como consecuencia de estos mecanismos, la combinación de un inhibidor del SRAA y un diurético tiazídico ha demostrado ser una opción terapéutica eficaz y segura en el tratamiento de la HTA17.
Otras combinaciones
Una combinación que se ha empleado previamente en la población hipertensa con un elevado riesgo cardiovascular y una excreción urinaria de albúmina incrementada ha sido la de IECA y ARA II. Sin embargo, los resultados del estudio ONTARGET demostraron que esta combinación producía más efectos adversos sin un aumento en el beneficio clínico12, por lo que actualmente esta combinación esta específicamente desaconsejada para el tratamiento de la HTA en las guías11.
Triple terapia
Existe un porcentaje importante de pacientes hipertensos que no logran alcanzar objetivos de PA con 2 fármacos, siendo necesario añadir un tercer medicamento. Hay disponibles combinaciones fijas de 3 antihipertensivos (ARA II, HCTZ y amlodipino), lo que se conoce como triple terapia. Estas combinaciones actúan a diferentes niveles, potenciando la eficacia antihipertensiva, y logrando una reducción mayor y sostenida de la PA durante 24 horas, con un buen perfil de seguridad. Además, al reducir el número de comprimidos se va a aumentar la adherencia al tratamiento18,19. Los inconvenientes son la falta de flexibilidad debido a rigidez tanto en la dosificación de los componentes, como en el momento de la administración, imposibilitando administrar fármacos en diferentes momentos del día, lo que se conoce como cronoterapia.
¿Qué combinación usar?
Cuando hay que escoger una combinación en un paciente determinado. ¿Qué dicen las evidencias? Realmente la mayoría de los estudios lo que han demostrado es que la combinación es más eficaz que la monoterapia, y que las combinaciones fijas mejoran el cumplimiento terapéutico frente a las libres. La única comparación directa de 2 combinaciones fijas se realizó en el estudio ACCOMPLISH20. En este gran ensayo clínico se comparó el efecto de la combinación IECA y diurético (benazepril/HCTZ) frente a IECA y calcioantagonista (benazepril/amlodipino). Se incluyeron 11.506 pacientes con HTA y alto riesgo cardiovascular. El estudio se finalizó de manera prematura a los 36 meses al observar que, para una reducción similar de PA, la combinación IECA-calcionatagonista era claramente superior a la combinación IECA-HCTZ para reducir eventos cardiovasculares. ¿Se puede deducir que es siempre mejor la combinación de inhibidores del SRAA con calcioantagonistas que diuréticos en toda la población hipertensa? Seguramente no; hay que tener en cuenta que al inicio del estudio la mitad de la población era obesa y aproximadamente el 60% diabética. Como HCTZ puede tener ciertos efectos deletéreos sobre el perfil metabólico, en este contexto el beneficio de reducir la PA se pudo ver disminuido por los posibles efectos adversos de HCTZ. Por tanto, sólo se puede afirmar que en la población hipertensa tipo ACCOMPLISH la mejor combinación es la de inhibidor del SRAA y calcioantagonista.
En cualquier caso, ante la carencia de estudios que comparen las combinaciones disponibles en diferentes subpoblaciones, la mejor actitud será individualizar el tratamiento en cada paciente. En pacientes con un riesgo elevado de presentar diabetes o síndrome metabólico o bien que tengan cardiopatía isquémica será mejor la combinación de inhibidor del SRAA con calcioantagonistas. En cambio, en pacientes con insuficiencia cardiaca o riesgo de presentarla o con tendencia a presentar edemas, será preferible la combinación con diurético. La triple combinación se reservará a aquellos sujetos que o bien ya estén tomando 3 fármacos antihipertensivos y se quiera mejorar el cumplimiento, o en aquellos que con 2 fármacos antihipertensivos no logren alcanzar los objetivos de PA.
En definitiva, a la hora de prescribir una combinación a un paciente hipertenso es necesario individualizar, valorando tanto las características clínicas del paciente como la experiencia del propio médico con el empleo de las mismas.
Referencias
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