La diabetes mellitus, especialmente la tipo 2 (DM2), es una enfermedad que interesa al cardiólogo clínico por varios motivos. En primer lugar, por su asociación con la enfermedad cardiovascular (CV). La prevalencia de DM2 es elevada en la mayoría de las patologías cardiovasculares (CV), con cifras que alcanzan hasta el 30-35% en pacientes con cardiopatía isquémica estable. Además la DM2 representa un factor de pronóstico desfavorable en la evolución de todas las cardiopatías. Por tanto, el cardiólogo clínico se encuentra en una posición privilegiada de influir de forma favorable en el pronóstico de estos pacientes, implicándose de forma activa en el tratamiento de esta población. El manejo general de la DM2 tiene como objetivo último mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes e incluye en primer lugar la dieta, el ejercicio físico y el control estricto de los factores de riesgo CV (tabla 1).
En los últimos años algunos estudios han mostrado que no sólo algunos fármacos no conseguían disminuir los eventos CV al tratar la DM2, sino que, en algunos casos se han observado efectos adversos de estos fármacos como episodios CV mayores, mortalidad o aumentos de ingresos por insuficiencia cardiaca, tanto por su efecto directo hipoglucemiante como por sus efectos a nivel CV. Otros estudios publicados en los últimos dos años han demostrado, por primera vez, que fármacos hipoglucemiantes han conseguido reducciones importantes en eventos CV mayores, como los ingresos por insuficiencia cardiaca, el ictus, la mortalidad CV y la mortalidad total en pacientes con DM2 y alto riesgo CV. Es por tanto fundamental conocer las características de eficacia y seguridad de los antidiabéticos para una correcta prescripción de los mismos en los pacientes diabéticos con enfermedad CV.
La metformina es el antidiabético oral más ampliamente usado, y el recomendado como primer escalón terapéutico por la mayoría de las guías de práctica clínica internacionales. La razón es la enorme experiencia acumulada sobre su uso, su eficacia, buena tolerancia, seguridad y bajo coste. Los estudios de seguridad con la metformina han demostrado que el tratamiento a largo plazo con metformina es seguro y consigue una disminución significativa de complicaciones microvasculares. También se observó una reducción del infarto de miocardio en el subgrupo de pacientes con DM2 de reciente comienzo y sobrepeso, aunque esto último no ha sido confirmado por otros metaanálisis. La metformina sí ha demostrado beneficio en pacientes con DM2 e insuficiencia cardiaca en estudios observacionales y metaanálisis. Las principales limitaciones para la prescripción de la metformina son la tolerancia digestiva y la función renal. Los efectos adversos digestivos pueden minimizarse comenzando con dosis bajas (425 mg/12 h) y aumentando progresivamente la dosis. En cuanto a la función renal, la metformina está contraindicada para aclaramientos de creatinina
Las sulfonilureas (SU) son fármacos que estimulan la secreción de insulina por el páncreas (fármacos secretagogos). Aparte de que pueden provocar ganancia ponderal y tienen un riesgo no despreciable de hipoglucemias, su seguridad CV está cuestionada a causa de diversos estudios. Fármacos de primera generación de esta familia, como la tolbutamida, se han asociado a un aumento de mortalidad CV. Distintos metaanálisis y estudios observacionales no han sido concluyentes en cuanto a la asociación con eventos CV. Así, algunos de ellos, al compararlos con otros fármacos hipoglucemiantes no parecen aumentar los eventos CV, pero sí el riesgo de ictus y la mortalidad total. Otros han observado un aumento de la mortalidad total y CV, sobre todo al compararlos con metformina. Únicamente la gliclazida ha demostrado no aumentar las complicaciones macrovasculares y tener un efecto nefroprotector. Por tanto, hasta la fecha, las SU, como grupo, no han demostrado reducir las complicaciones macrovasculares de la DM2, y parecen implicar un riesgo aumentado de eventos.
Las glinidas, repaglinida y nateglinida, son también secretagogos como las SU, aunque actúan sobre todo bajando la glucemia post-pandrial. Provocan ganancia de peso e hipoglucemias, aunque en menor grado que las SU. No se dispone de evidencia suficiente para confirmar su seguridad CV, y de hecho, su asociación con hipoglucemias y sus efectos CV similares a las SU en un único estudio desaconsejan su uso como primera elección.
Los inhibidores de las alfaglucosidasas, acarbosa y miglitol, actúan a nivel del tubo digestivo, donde inhiben la escisión de las grandes moléculas de hidratos de carbono, retrasan la absorción de las mismas y reducen la glucemia posprandial. Entre sus efectos adversos más frecuentes están el meteorismo y la diarrea. Se ha demostrado que provocan disminuciones de los triglicéridos a nivel posprandial y no tienen efectos significativos sobre la presión arterial ni sobre el peso. Las evidencias de seguridad CV con acarbosa proceden de un pequeño estudio en pacientes intolerantes a la glucosa que demostró un descenso del riesgo de eventos CV en comparación con placebo, y de un metaanálisis que ha descrito una reducción del riesgo relativo de infarto y eventos CV. En la actualidad está en marcha un ensayo clínico de seguridad cardiovascular en pacientes con cardiopatía isquémica y tolerancia alterada a la glucosa. En resumen, aunque los datos preliminares parecen esperanzadores, es preciso aguardar al resultado de los estudios en curso para determinar con certeza la seguridad cardiovascular de este grupo terapéutico.
Las glitazonas activan los receptores nucleares peroxisome proliferator- activated receptor gamma (PPAR-ϒ) y ejercen su acción a través de diversos mecanismos: mejoran la resistencia insulínica con poca o nula tendencia a producir hipoglucemia, incrementan la captación de glucosa por el músculo esquelético y disminuyen la producción hepática de glucosa. Son fármacos que provocan retención hidrosalina y edemas periféricos, aumento de peso e insuficiencia cardiaca, por lo tanto están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardiaca o en riesgo de padecerla. La rosiglitazona ya no se comercializa en Europa porque aumenta el riesgo de infarto, y sí está disponible la pioglitazona, que no se ha asociado a infarto, pero no se recomienda en los pacientes con enfermedad CV por el riesgo de insuficiencia cardiaca.
Los inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa tipo 4 (iDPP-4) impiden la inactivación del péptido semejante a glucagón tipo 1 (GLP‑1) y de ese modo, prolongan la vida media de esta hormona, con lo cual mejoran de forma significativa el control glucémico en ayuno y posprandial, sin producir hipoglucemia. Los estudios de seguridad CV con este grupo de fármacos ya han sido publicados para la sitagliptina, saxagliptina y alogliptina, y han mostrado que todos ellos son seguros en cuanto a un efecto neutro en los eventos CV globalmente considerados, aunque alguno de ellos, como la saxagliptina, se ha asociado a un aumento con los ingresos por insuficiencia cardiaca. Si bien la alogliptina también se ha relacionado con este riesgo, la asociación no está tan clara. En cuanto a vildagliptina, tiene un metaanálisis frente a placebo u otros antidiabéticos donde se muestra seguridad en eventos CV, incluida insuficiencia cardiaca. Los estudios de seguridad de la linagliptina están aún en curso. Por tanto, este grupo farmacológico parece tener un perfil de seguridad CV adecuado, sobre todo sitagliptina, pero no ha demostrado ninguna eficacia en la reducción de eventos CV.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) actúan bloqueando este cotransportador (figura 1), de modo que se inhibe la reabsorción renal de glucosa (aumentando su excreción renal) y ayuda a la reducción de la hiperglucemia. Presentan un bajo riesgo de hipoglucemia, pero con su uso hay un aumento de infecciones genitourinarias. El estudio EMPA-REG OUTCOME ha supuesto un cambio de paradigma dentro de los estudios con antidiabéticos orales, pues la empagliflozina se ha convertido en el primero de estos fármacos que ha demostrado una disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con DM2 y enfermedad CV o alto riesgo de eventos CV. Este estudio ha demostrado, en una población con enfermedad CV establecida, la mayoría con enfermedad coronaria previa, una reducción del 14% en el objetivo primario (un compuesto de mortalidad CV, infarto no mortal o ictus no mortal), del 38% en la mortalidad CV, del 35% en la hospitalización por insuficiencia cardiaca y del 32% en la muerte por cualquier causa. Además se demostró una disminución del 39% de la progresión de la insuficiencia renal en comparación con placebo. También se observaron diferencias significativas en la aparición de albuminuria y en la necesidad de diálisis. El estudio CANVAS, recientemente publicado, ha demostrado que la canagliflozina, en una población con enfermedad CV en su mayoría (66%), consiguió una reducción del 14% en el objetivo primario (mortalidad CV, infarto no mortal o ictus no mortal), del 33% en la hospitalización por insuficiencia cardiaca y una posible reducción en eventos renales, aunque las reducciones en la mortalidad CV y la mortalidad total no alcanzaron la significación estadística. Se observó un aumento del riesgo de amputación de miembros inferiores, fundamentalmente a nivel distal (primer dedo del pie o metatarso). El estudio DECLARE está en curso y nos dará datos de seguridad CV de la dapagliflozina. Recientemente se ha publicado un estudio observacional de vida real, el CVDREAL, que ha demostrado en una amplia muestra de pacientes, la mayoría libres de enfermedad CV, y tratados en su mayoría con canagliflozina y dapagliflozina, una disminución significativa de los ingresos por insuficiencia cardiaca y de la mortalidad total en los pacientes tratados con iSGLT2 frente a otros fármacos antidiabéticos. Por lo tanto, aunque este grupo farmacológico es prometedor para el tratamiento de nuestros pacientes, a fecha de hoy, sólo empagliflozina y canagliflozina han demostrado reducción de morbimortalidad CV, aunque con un perfil de eventos adversos diferente. Estos fármacos, según su ficha técnica, no deben iniciarse en pacientes con una filtrado glomerular 30 ml/min.
Los análogos del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 aGLP-1) es otro grupo farmacológico no insulínico, aunque de administración parenteral en la actualidad. El GLP-1 es una hormona derivada del intestino que desempeña un papel importante en la secreción de insulina dependiente de la glucosa después de una comida. El GLP-1 también suprime la secreción de glucagón pospandrial de las células alfa pancreáticas, ralentiza el ritmo del vaciado gástrico por su efecto en el nervio vago y estimula la saciedad a través de la activación del receptor en el hipotálamo. Estos efectos derivan en una reducción de la ingesta de alimentos y en una pérdida de peso. Desde la perspectiva del beneficio CV, en la actualidad se han publicado los resultados de los estudios pivotales de lixisenatida, liraglutida y semaglutida. La lixisenatida no ha demostrado diferencias significativas en eventos CV frente a placebo. La liraglutida ha demostrado, en pacientes con DM2 y alto riesgo CV una reducción del 13% en el objetivo principal (muerte CV, infarto no fatal e ictus no fatal), sobre todo a expensas de una reducción del 22% en la mortalidad cardiovascular, y un 15% de reducción en la mortalidad total. La semaglutida, también en una población con enfermedad CV o renal en su mayoría, ha demostrado una reducción significativa del 24% en el objetivo compuesto (muerte CV, infarto no mortal o ictus no mortal), del 39% en el ictus no mortal, y del 35% en la revascularización coronaria o periférica, aunque con tasas similares de mortalidad CV. Se observó un efecto nefroprotector, pero las tasas de complicaciones por retinopatía fueron mayores en los pacientes tratados con semaglutida. Por tanto, estos fármacos han demostrado en su conjunto una disminución de eventos CV, aunque su administración parenteral y su elevado coste pueden suponer una limitación para su empleo.
El algoritmo terapéutico propuesto en el documento ‘Actualización del tratamiento antidiabético en el paciente con enfermedad cardiovascular’ de la Sociedad Española de Cardiología de 2016, recomienda en el primer escalón terapéutico, tras la dieta, el ejercicio físico y el control estricto de los factores de riesgo CV, a la metformina, siempre que el aclaramiento de creatinina sea superior a 45 ml/mn/1,73 m2; y añade, como alternativas si no se tolera, o como segundo fármaco si el control no es adecuado, a los iSGLT2, a los aGLP1 y a los iDPP4, teniendo en cuenta siempre la función renal.
