Cuando un ensayo clínico ha sido realizado en una amplia población de pacientes con características heterogéneas, sus resultados pueden extrapolarse a una gran variedad de enfermos. Esto, que a priori constituye una fortaleza, nos puede impedir precisar si los resultados son realmente aplicables a pacientes con características determinadas¹.

El análisis por subgrupos permite identificar con mayor precisión aquellos pacientes que tendrán mayor o menor beneficio. Así, un análisis actual del estudio FOURIER², ha puesto de manifiesto que en aquellos que habían sido incluidos en el estudio dentro de los 2 años de haber sufrido un infarto, y aquellos con múltiples infartos o enfermedad coronaria residual, evolocumab ofrecía un mayor beneficio. El reciente estudio ODYSSEY OUTCOMES analizó el efecto de alirocumab en 18.924 pacientes con un síndrome coronario agudo (SCA) de menos de un año de evolución y un colesterol LDL (cLDL) de al menos 70 mg/dl, bajo tratamiento con dosis altas de estatinas³. En él se demostró que alirocumab redujo la tasa de eventos cardiovasculares (CV) recurrentes de forma significativa. Desde su diseño inicial, se preestableció un análisis exhaustivo de subgrupos con la finalidad de determinar cuáles obtenían un mayor beneficio.

Beneficio según el nivel basal de cLDL

Un análisis del estudio ODYSSEY OUTCOMES tuvo como objetivo conocer el efecto del tratamiento con alirocumab según el nivel basal de cLDL en el momento de la inclusión en el estudio, estratificando los enfermos en tres niveles de cLDL (< 80, 80-99 y ≥ 100 mg/dl)³. En este análisis la reducción en el objetivo primario (muerte CV, infarto no fatal, ictus no fatal u hospitalización por angina inestable) fue mayor en pacientes cuyo cLDL basal ≥ 100 mg/dl. Así, para prevenir la aparición de un evento primario en los pacientes con un nivel de cLDL basal de ≥ 100 mg/dl, tendrían que ser tratados 16 pacientes (IC 95%: 11-34) durante 4 años. También se constató una reducción en el objetivo secundario de mortalidad global (4,1% frente al 5,7%).

Pacientes con diabetes

La presencia de diabetes constituye un factor de especial riesgo de eventos CV futuros en los pacientes que sobreviven a un SCA. En un análisis también preestablecido del estudio ODYSSEY OUTCOMES en relación con la presencia o no de diabetes, presentado en el congreso de la American Diabetes Association (ADA) de 2018, se clasificó la población según su estado al inicio del estudio en pacientes no-diabéticos, prediabéticos y diabéticos. La reducción del riesgo relativo fue similar en cada grupo. Sin embargo, se demostró mayor reducción del riesgo absoluto en diabéticos en comparación con los pacientes sin diabetes (figura 1). En la misma línea que los resultados obtenidos con evolocumab en el estudio FOURIER⁷.

Pacientes con enfermedad polivascular

Los pacientes que ya han padecido una enfermedad ateromatosa vascular como enfermedad coronaria (EAC), cerebrovascular (ECV) o enfermedad arterial periférica (EVP) tienen una elevada mortalidad y un riesgo elevado de presentar nuevos eventos CV graves en el mismo u otro lecho vascular, en comparación con pacientes sin estas condiciones^4-6. Pero el riesgo de eventos CV futuros suele ser especialmente elevado cuando en un mismo paciente coexisten la afectación de varios lechos vasculares, lo que podría justificar la necesidad de una terapia de prevención secundaria más intensa⁸. La llegada de los inhibidores de la PCSK9 ofrece la posibilidad de disminuir el cLDL a niveles no alcanzados previamente con las terapias clásicas. En marzo de 2019 se han conocido los resultados de un nuevo análisis del estudio ODYSSEY OUTCOMES dirigido a conocer el efecto del alirocumab en pacientes con más de un lecho vascular afectado⁹. En este análisis, se definieron tres subgrupos de pacientes en función de la distribución de otras enfermedades CV clínicas: 1) monovascular (EAC sin afectación conocida de otros territorios; 2) polivascular en dos lechos vasculares (EAC y ECV o EAP); y 3) polivascular en tres lechos vasculares (EAC junto ECV y EVP).

De 18.924 pacientes, 17.370 tenían enfermedad monovascular (91,8%), 1.405 eran polivasculares de dos lechos vasculares (7,4%; 3,2% con EVP y 4,2% ECV), y 149 polivascular afectados los tres lechos vasculares (0,8%). Como es lógico, los pacientes con enfermedad polivascular presentaban más comorbilidades y más factores de riesgo CV. Basalmente, el nivel de cLDL era superior en aquellos pacientes con enfermedad polivascular, que se mantuvo a los 4 meses en los pacientes asignados a placebo, desapareciendo las diferencias entre ellos en los tratados con alirocumab. La figura 2 muestra un gradiente de riesgo absoluto para el objetivo primario según el número de lechos vasculares enfermos. En el grupo de placebo, la mortalidad con uno, dos o tres lechos vasculares enfermos fue de 3,5%, 10,0% y 21,8% respectivamente, mientras que en el grupo tratado con alirocumab la mortalidad fue de 0,4%, 1,3% y 16,2% respectivamente, con una interacción significativa (p = 0,002). En general, no hubo diferencias en cuanto a la incidencia de eventos adversos independientemente del número de lechos vasculares afectados. Este análisis define un subgrupo que se identifica clínicamente de una forma sencilla por la historia clínica, donde se observa un beneficio absoluto muy relevante con la inhibición de la PCSK9 tras un SCA.

En resumen, la nueva evidencia sugiere que aquellos pacientes con un mayor riesgo son los subgrupos en los que se obtiene un mayor beneficio absoluto, sin evidenciarse que aparezcan más efectos adversos de la medicación.

Referencias

1. Rothwell PM. Treating individuals 2. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet. 2005; 365(9454): 176-186.
2. Sabatine MS, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 376: 1713-1722.
3. Schwartz GG, et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018; 379: 2097-2107
4. Bhatt DL, et al.Priorpoly vascular disease: risk factor for adverse ischaemic outcomes in acute coronary syndromes. Eur Heart J 2009; 30: 1195-1202.
5. Bhatt DL, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis. JAMA 2010; 304: 1350-1357.
6. Baigent C, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670-81.
7. Sabatine MS, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5:941-950.
8. Olivier CB, et al. Incidence, Characteristics, and Outcomes of Myocardial Infarction in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the EUCLID Trial. JAMA Cardiol 2019; 4: 7-15.
9. Jukema JW, et al. Patients with Recent Acute Coronary Syndrome and Polyvascular Disease Derive Large Absolute Benefit from Alirocumab: ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Mar 12. [Epub ahead of print].