Actualidad en cardiología clínica - Julio 2018

Terapia combinada estatina-ezetimiba: más medios para reducir el colesterol LDL

Actualidad en cardiología clínica - Julio 2018

Pese a ser ampliamente conocido el riesgo de sufrir un evento cardiovascular de los pacientes con enfermedad coronaria establecida y mal control lipídico, seguimos fallando en lograr el objetivo de colesterol LDL (cLDL). 

El estudio observacional REPAR1 lo pone de manifiesto. Se incluyó a 1.103 pacientes con enfermedad coronaria estable y se analizó la consecución de los valores objetivo de cLDL. Permitió ver que, aunque el 95,3% recibían terapia hipolipemiante, hasta un 74,6% no estaban controlados, con valores de cLDL superiores a 70 mg/dl. De hecho, un 40% de los pacientes recibían tratamiento hipolipemiante calificado de alta intensidad, sin embargo, sólo un 14% recibía ezetimiba. Este mal control no distingue entre sexos. En el estudio SIRENA2, que incluyó 631 mujeres con cardiopatía isquémica estable para analizar el perfil, estimar la prevalencia de factores de riesgo y conocer el manejo clínico, un 78,4% de las pacientes tenían cLDL superior a 70 mg/dl. No cabe duda, tenemos margen de mejora.

La terapia combinada con estatinas y ezetimiba tiene su base en los mecanismos de acción diferentes y complementarios de ambos fármacos. Las estatinas inhiben el enzima HMG-CoA reductasa, lo que limita la síntesis de colesterol, y ezetimiba inhibe la absorción del colesterol biliar y de la dieta en las vellosidades intestinales a través de interacción con la proteína Niemann-Pick C1 like1, por lo que se reduce el colesterol que llega al hígado. En consecuencia, se produce una sobreexpresión de receptores de LDL hepáticos, que produce un aumento de la eliminación de cLDL de la sangre3.

Desde la publicación del estudio 4S4 en 1994, hay sobrada evidencia de la importancia de reducir el colesterol en prevención cardiovascular y de que el uso de estatinas reduce la morbimortalidad cardiovascular. El más reciente Cholesterol Treatment Trialists (CTT)5, metaanálisis con 170.000 participantes de 26 ensayos clínicos sobre estatinas, arrojó unos resultados meridianamente claros sobre la importancia de bajar el cLDL: por cada 40 mg/ dl de descenso se consigue un 10% de reducción proporcional en la mortalidad por cualquier causa y un 20% en muerte por enfermedad coronaria. Sin embargo, personas con alto riesgo cardiovascular, cLDL muy elevado o con intolerancia a las estatinas, pueden precisar un tratamiento combinado con estatinas y ezetimiba para conseguir el objetivo de cLDL. Hace más de una década que conocemos los beneficios sobre el perfil lipídico de añadir ezetimiba a la terapia con estatinas frente a la monoterapia, como la reducción de cLDL, pero también de triglicéridos (TG), y el aumento de colesterol HDL (cHDL)6-10. La adición de ezetimiba a rosuvastatina puede conseguir reducciones de cLDL del 56 hasta el 63%11.

El beneficio de esta combinación también ha quedado patente en el seno del síndrome coronario agudo (SCA), tras publicarse en 2015 los datos del estudio IMPROVE-IT12, en el que se incluyó a 18.444 pacientes mayores de 50 años tras un SCA y se observó una disminución significativa del 1,8% de la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el grupo que recibió ezetimiba y simvastatina, frente al grupo de simvastatina, con cLDL promedio de 54 mg/dl y de 70 mg/dl, respectivamente. Este estudio modifica el paradigma de la praxis habitual basado en el uso exclusivo de estatinas y demuestra mejora en el pronóstico, aun con niveles basales de cLDL bajos.

No se han comunicado efectos secundarios graves con el tratamiento con ezetimiba; los más frecuentes son la elevación moderada de las enzimas hepáticas y la aparición de mialgias. No precisa ajustar la dosis en pacientes con afectación hepática leve ni en aquellos con insuficiencia renal en cualquier fase. Ezetimiba se puede administrar en combinación con cualquier dosis de estatina. Un metaanálisis de 18 ensayos clínicos, que incluyó a 14.497 pacientes, no mostró diferencias significativas en la aparición de efectos secundarios como rabdomiolisis o hepatotoxicidad, entre el tratamiento combinado con ezetimiba y estatinas frente a estatinas en monoterapia13.

La guía europea de práctica clínica de 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias14 establece para las personas con riesgo muy alto, que son la mayoría de nuestros pacientes (enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus con proteinuria o con un factor de riesgo mayor, enfermedad renal crónica grave o un score igual o superior al 10%), un objetivo de cLDL inferior a 70 mg/dl o una reducción igual o superior al 50% si el valor basal se encuentra entre 70 y 135 mg/dl. Para alcanzar el objetivo, se recomienda el uso de una estatina a la dosis máxima recomendada o tolerada. ¿Cuándo deberíamos recurrir a la terapia combinada?, pues ante una limitación de eficacia de las estatinas, es decir, cuando no alcanzamos el objetivo con la dosis máxima tolerada (recomendación IIa B) o ante una limitación de seguridad, por intolerancia al fármaco o por aparición de efectos secundarios (recomendación IIa C). En situaciones de difícil control, ligadas a un elevado riesgo de enfermedad cardiovascular prematura, como la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, no debemos perder tiempo y en cuanto hagamos el diagnóstico, iniciaremos sin demora estatinas de alta intensidad, que combinaremos la mayoría de veces con ezetimiba para conseguir el objetivo (recomendación I C). La guía también establece, en base a los beneficios observados en IMPROVE-IT12, usar la terapia combinada en pacientes tras SCA si no hemos conseguido el objetivo con dosis máximas toleradas de estatinas (recomendación IIa B).

En resumen, la terapia combinada con estatinas y ezetimiba es efectiva en base a los mecanismos de acción complementarios y consigue reducciones sustanciales de cLDL, sin aumentar los efectos secundarios. Su uso está indicado siempre que no consigamos el objetivo de cLDL, aparezcan efectos secundarios o interacciones con estatinas, tras un SCA y en la hipercolesterolemia familiar heterocigótica.


Referencias

  1. Galve E et al. Grado de control lipídico en pacientes coronarios y medidas adoptadas por los médicos. Rev Esp Cardiol 2016,69:931-8.
  2. Gámez JM et al. Perfil clínico de la mujer con cardiopatía isquémica estable en España. Estudio SIRENA. Rev Clín Esp 2016;216:1-7.
  3. Sudhop T et al. Inhibition of intestinal colesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106:1943-8.
  4. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial
of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994;344:1383-9.
  5. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Eficacy and safety
of more intensive lowering of LDL colesterol. Lancet 2010;376:1670-81. 6. Kosoglou T et al. Pharmacodynamic interaction between ezetimibe and rosuvastatin. Curr Med Res Opin 2004;20:1185-95. 
  6. Davidson MH et al. Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-34. 
  7. Ballantyne CM et al. Efect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2003;107:2409-15. 
  8. Kerzner B et al. Eficacy and safety of ezetimibe coadministered
with lovastatin in primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2003;91:418-24. 
  9. Melani L et al. Eficacy and safety of ezetimibe coadministered with pravastatin in primary hypercholesterolemia. Eur Heart J 2003;24:717-28. 
  10. Kim K-J et al. Efect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS-ROZE Study. Cardiovascular Therapeutics 2016;34:371-82. 
  11. Cannon CP et al. Ezetimibe added to statin therapy ater acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97. 
  12. Kashani A et al. Review of side efect profile of combination ezetimibe and statin therapy in randomized clinical trials. Am J Cardiol 2008;101:1606-13. 
  13. Catapano AL et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999-3058.