El empleo de las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutaril-coenzima A-reductasa) para disminuir el colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y reducir, de esta forma, la morbimortalidad cardiovascular, ha sido uno de los hechos distintivos del último cuarto de siglo en medicina cardiovascular. Además de su particular eficacia, las estatinas se han mostrado como fármacos seguros a la hora de tratar la mayoría de las dislipemias. No obstante no están exentas de posibles efectos indeseables, que pueden limitar su uso cuando estén presentes.
Uno de ellos, señalado por la FDA y la por EMA, en el año 2012, es la asociación del tratamiento con estatinas y un aumento de la hemoglobina glucosilada, de la glucemia plasmática en ayunas, y –lo que es más trascendente- un incremento de nuevos casos de diabetes durante el tratamiento con estatinas, sobre todo en pacientes con riesgo de padecerla o prediabéticos.
En el año 2008 se publicó el notable hallazgo de que en el estudio JUPITER se producía una elevada tasa de diabetes de nuevo comienzo en los pacientes tratados con rosuvastatina, después de 1,9 años de media de seguimiento. Específicamente se incrementaba el riesgo, con respecto a controles (placebo), en un 26%. Un subanálisis posterior puso en evidencia el incremento de diabetes en las mujeres, comparado con los hombres. Todo ello sin menoscabo del notable y significativo beneficio por la reducción del riesgo de infarto, ictus y muerte por cualquier causa. También en un análisis post-hoc se demostró que el riesgo era mayor en aquellos pacientes que tenían uno o más factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2.
En contraste con este gran estudio, en el estudio WOSCOPS, empleando pravastatina en pacientes con hiperlipemia en prevención primaria, se detectó una reducción del riesgo de diabetes del 30%, aunque los criterios diagnósticos no estaban estandarizados como para darle un valor categórico. Además, en otros estudios con pravastatina, no se encontró efecto alguno (estudio LIPID, en prevención secundaria) o incluso un aumento del 32% en la incidencia de diabetes (estudio PROSPER, en pacientes con antecedentes de enfermedad vascular o con alto riesgo por la existencia de factores de riesgo).
Por tanto, parece que el efecto diabetogénico puede ser dependiente de la estatina; y también de la dosis empleada. En un estudio retrospectivo incluyendo una cohorte de más de un millón de pacientes tratados con estatinas (rosuvastatina, atorvastatina y simvastatina), el riesgo de padecer diabetes alcanzó un 18%, y tanto la dosis como la duración del tratamiento eran determinantes. Y en otro, también retrospectivo, publicado en 2015, se señaló por vez primera el incremento no sólo de incidencia de diabetes al emplear estatinas, sino de las complicaciones de la misma (2,5 veces más que en aquellos que no se emplean estatinas) En algún estudio prospectivo, el riesgo de aparición ha llegado a ser entre 45-50%, y muy especialmente en las mujeres postmenopáusicas.
Diferencias entre estatinas
Algunos autores han señalado diferencias entre estatinas lipofílicas o hidrofílicas, pero este no es un hecho unánimemente considerado. Son pocos los estudios en los que se ha tratado de individualizar el efecto de las distintas estatinas, y la mayoría de las veces se trata de estudios retrospectivos.
En un análisis publicado en 2015, que incluye a cerca de 500.000 pacientes se ofrecen los siguientes datos sobre el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 asociado a diferentes estatinas: rosuvastatina 42%; atorvastatina 25%; simvastatina 14%, fluvastatina 4%; y pravastatina 2%. Cuando se comparan las distintas estatinas con la pravastatina, como fármaco más neutro, el incremento de riesgo es: atorvastatina 22%, rosuvastatina 18% y simvastatina 10%.
En lo concerniente a la pitavastatina existen pocos estudios comparativos con otras estatinas. Al estudiar el control glucémico con pitavastatina (2 mg/día) o con otras estatinas (atorvastatina o pravastatina, cualquiera de ellas incluso a dosis bajas) se demuestra que no aumenta la glucemia plasmática o la hemoglobina glucosilada. En estudios no comparativos con otras estatinas, la pitavastatina tiene potentes evidencias de que sus resultados son excelentes en cuanto a un riesgo inexistente de desarrollo de diabetes mellitus cuando se emplea el fármaco, y es muy considerable el beneficio de su prescripción en pacientes prediabéticos. De hecho, en el estudio J-PREDICT se ha comprobado recientemente que el desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con intolerancia a la glucosa es un 18% inferior cuando se emplea pitavastatina (1-2 mg/día) comparado con placebo y estilo de vida.
Metaanálisis de datos
En algunos metaanálisis de ha intentado ofrecer una respuesta suficientemente robusta a este problema. En 2008, antes de la aparición del estudio JUPITER, un metaanálisis de cinco estudios prospectivos randomizados incluyendo más de 39.000 pacientes (incluido el estudio WOSCOPS ya citado) orientaba a que el empleo de estatinas no aumenta de forma significativa el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 (incremento del 3%).
Un año más tarde, en 2009, un metaanálisis de seis estudios (JUPITER, WOSCOPS, LIPID, HPS, ASCOT, CORONA), incluyendo más de 57.000 pacientes tampoco mostró un incremento del riesgo de desarrollar diabetes. Pero sí se eliminaba el estudio WOSCOPS, el riesgo alcanzaba el 13%.
En el año 2010, en un estudio metaanalítico clave, sobre trece ensayos clínicos randomizados y más de 91.000 pacientes, y con un seguimiento medio de 4 años, el riesgo de aparición de diabetes se situó en 9%, y este dato ha sido una referencia en estos últimos años. Hay que destacar que el riesgo era mayor en las personas de más edad, y en aquellos que se encontraban en prevención secundaria. Los autores concluyen que es preciso tratar 255 pacientes con estatinas durante 4 años para que aparezca un caso adicional de diabetes mellitus, a pesar de lo cual el beneficio clínico para prevenir un accidente vascular es cinco veces superior.
Un año más tarde, en un metaanálisis incluyendo cinco estudios empleando altas dosis de estatinas, en cerca de 33.000 pacientes durante cerca de 5 años, se ratifica el efecto diabetógeno de las estatinas, y que dicho efecto se encuentra relacionado con el empleo de dosis más altas o de estatinas: 12% más de riesgo que si se emplean dosis moderadas.
En el año 2013, un análisis de conjunto de 17 estudios, con más de 113.000 pacientes, confirma que el riesgo se asocia a mayores dosis de estatinas, así como a estatinas más potentes: incremento de riesgo del 25% con 20 mg/día de rosuvastatina, y 15% con 80 mg/día de atorvastatina, y sólo un 7% con 40 mg/día de pravastatina.
En un reciente metaanálisis, primero que analiza los efectos individualizados de la pitavastatina, comparándola con placebo y con el resto de estatinas, en individuos sin antecedentes de diabetes ni de alteración del metabolismo hidrocarbonado (glucosa plasmática en ayunas y/o hemoglobina glucosilada), se constata el nulo efecto de la pitavastatina en dicho metabolismo. Y este efecto es independiente de la dosis de pitavastatina empleada, así como de otros factores adicionales. En consecuencia, la pitavastatina se presenta en este momento como la estatina más segura a la hora de tratar a pacientes con diabetes o con intolerancia a la glucosa. Y fruto de este convencimiento es la inclusión de esta evidencia en la ficha técnica del producto, que es exclusiva del fármaco.
Poblaciones más susceptibles
Al margen del tipo de tratamiento con estatina: su potencia, su dosis, y la duración del mismo, algunas personas podrían ser más susceptibles de desarrollar diabetes durante el tratamiento con estatinas. Se han considerado en este grupo de forma particular aquellos individuos con distintos factores distintivos de síndrome metabólico, muy especialmente aquellos que se han asociado a un mayor riesgo de desarrollo de diabetes mellitus: IMC por encima de 30 kg/m2, hipertensión, triglicéridos por encima de 150 mg/dl, y glucemia plasmática en ayunas superior a 100 mg/dl. La existencia de dos o más de los criterios diagnósticos de síndrome metabólico tiene un efecto significativamente superior al esperado en la aparición de diabetes de nuevo comienzo.
Otros factores que podrían predisponer a la aparición una vez instaurado el tratamiento son: la edad (superior a 65 años), el género femenino, la historia familiar de diabetes mellitus, o los antecedentes de infarto de miocardio o de insuficiencia cardiaca).
Con respecto al género, el subanálisis del estudio JUPITER demostró un riesgo del 14% para los hombres y del 49% para las mujeres postmenopáusicas. Sin embargo, es posible que este exceso de riesgo en la mujer postmenopáusica pudiera estar influenciado por la mayor prevalencia de hipertensión o de síndrome metabólico.
Un factor diferencial que se ha puesto en evidencia es la raza. Se ha señalado una susceptibilidad a la resistencia a la insulina de origen genético en la población de origen asiático, así como cambios en la farmacocinética y farmacodinámica en esta población; lo que podría explicar una mayor incidencia en este grupo.
Posibles mecanismos implicados en la diabetogénesis
Entre los diferentes mecanismos que se han invocado para explicar la relación entre toma de estatinas y desarrollo de diabetes mellitus tipo 2, cabe señalar aquellos que han sido más firmemente considerados: a) bloqueo de los canales de calcio en las células beta pancreáticas, b) descenso de transportadores de glucosa (específicamente GLUT4), c) disminución de los niveles de coenzima Q10, y d) aumento de la captación de colesterol en las células beta pancreáticas.
La secreción de insulina en páncreas se inicia cuando aumenta el calcio intracelular en las células beta pancreáticas; por consiguiente el bloqueo de los canales de calcio en las células beta puede disminuir la secreción de insulina por las mismas. Se ha constatado que algunas estatinas, como la simvastatina, es capaz de bloquear los canales de calcio; y la pravastatina también aunque se precisan dosis mucho más elevadas de las que se emplean clínicamente.
Por otra parte, como es bien conocido, las estatinas bloquean la producción de los productos intermedios en la vía del colesterol: isoprenoides, geranilpirofosfato, farnesilpirofosfato, y coenzima Q10. Todos estos productos, de manera natural regulan al alza la producción de transportadores de glucosa como GLUT4; por lo que al estar bloqueada su síntesis bajo el influjo de la estatina se reduce la expresión de GLUT4 y con ello la captación celular de glucosa en tejido adiposo, músculo o hígado, ofreciendo un perfil metabólico de resistencia a la insulina. En este aspecto, cobra especial importancia la reducción de coenzima Q10, habiendo sido posible comprobar que esta situación es reversible mediante la adición de coenzima Q10. Las estatinas más seguras han demostrado que son las que menos reducen la expresión de GLT4.
Finalmente, el aumento intracelular de colesterol en las células beta pancreáticas, como consecuencia de la regulación al alza de los receptores de LDL, pueden ser responsables de un efecto citotóxico directo sobre tales células o, al menos, reducir su función celular.
Conclusiones
El riesgo global de desarrollar una diabetes de nuevo comienzo en los individuos tratados con estatinas se puede considerar como pequeño a moderado, y aunque significativo, es inferior al beneficio clínico que se obtiene con su empleo para la prevención cardiovascular.
Los factores fundamentales que influyen en dicho riesgo es el tipo de estatina, su potencia y su dosis; de tal forma que el riego es mayor en aquellas estatinas más potentes o las empleadas a dosis más altas. Una excepción a esta regla es la pitavastatina que, aun siendo una estatina de potencia media-alta (reducción de LDL entre 30 y 50%) ha demostrado un nulo efecto en los parámetros del metabolismo hidrocarbonado (glucemia basal y hemoglobina glucosilada), además de una menor evolución a la diabetes en prediabéticos, que son una población especialmente susceptible para desarrollar diabetes en el trascurso del tratamiento con estatinas. Este hecho ha sido reconocido recientemente en la ficha técnica del fármaco.
Estas evidencias obligan a establecer criterios para minimizar el riesgo de diabetes en todos los pacientes tratados con estatinas, muy especialmente en los que ya tienen factores de riesgo metabólicos o son prediabéticos. Entre las consideraciones que es preciso asumir deberíamos señalar: a) descartar factores predisponentes para la aparición de diabetes, b) seleccionar la estatina que pueda ser empleada con más seguridad porque tenga un mínimo o nulo impacto en los indicadores glucémicos, c) adicionalmente, seleccionar una estatina que aporte una potencia hipocolesterolemiante adecuada al riesgo cardiovascular del paciente, y c) focalizando el interés máximo en pacientes en prevención secundaria.
Todo lo anterior sin menoscabo de optimizar las medidas encaminadas a mantener un estilo de vida adecuado, o la intervención para mantener controlados otros eventuales factores de riesgo, como la hipertensión, considerando el efecto sobre el metabolismo hidrocarbonado de ciertos fármacos antihipertensivos (betabloqueantes y diuréticos tiazídicos). Adicionalmente, también se podrán tener en consideración los conocidos como efectos pleiotrópicos de las estatinas, que aunque pueden ser efectos de clase, son también diferentes según las distintas estatinas, y eso también puede influir en las razones de una mayor o menor diabetogénesis.
Referencias
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