Actualidad en cardiología clínica - Mayo 2019

Novedades en la reducción de eventos cardiovasculares con tratamientos hipolipemiantes

Actualidad en cardiología clínica - Mayo 2019

En el último año se han publicado varios estudios sobre tratamientos hipolipemiantes, y lo más importante es que al menos en dos de ellos se ha demostrado reducción de eventos cardiovasculares en su objetivo principal. Estos estudios son el REDUCE-IT1 y el ODYSSEY OUTCOMES2. También se han publicado y/o comunicado datos sobre la eficacia hipolipemiante del ácido bempedoico en los estudios CLEAR Harmony3 y CLEAR Wisdom4, con demostración también de reducción de eventos cardiovasculares, pero como objetivo secundario en este último.

El estudio REDUCE-IT incluyó 8.179 pacientes con enfermedad coronaria (70%) o diabetes y un factor de riesgo adicional, en tratamiento con estatinas. Los pacientes se aleatorizaron a 2 g de ácido eicosapentaenoico dos veces al día (dosis diaria total: 4 g) o placebo, y se les siguió durante una mediana de 4,9 años. El objetivo principal fueron los eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, revascularización coronaria o angina inestable). El tratamiento activo condujo a una reducción del riesgo relativo del 25% y del riesgo absoluto del 4,8% en el objetivo principal del estudio. Además se objetivó una reducción del riesgo relativo del 20% en la muerte cardiovascular. Como efectos adversos del ácido eicosapentaenoico se detectó un aumento no significativo en el riesgo de sangrado (2,7% frente al 2,1% con placebo; p = 0,06) y un aumento modesto en las hospitalizaciones por fibrilación auricular o flutter (3,1% frente al 2,1%). respecto al mecanismo por el que el ácido eicosapentaenoico consigue esta reducción de eventos, la hipótesis inicial es que se debería a la reducción de los niveles de triglicéridos (TG), pero analizando los resultados se observa que la reducción de eventos cardiovasculares era independiente de los niveles obtenidos de TG y muy superior a lo esperado por una reducción del 20% en sus niveles. Por ello se especula que este efecto beneficioso nada tenga que ver con los TG.

El segundo estudio es el ODYSSEY OUTCOMES, que como ya explica el Dr. Manuel Anguita Sánchez en el editorial de esta publicación, demostró en 18.924 pacientes con antecedentes de síndrome coronario agudo (SCA) reciente (< 12 meses) y LDL ≥ 70 mg/dl a pesar de estatinas (dosis altas o las máximas toleradas) que el tratamiento con alirocumab 75-150 mg consiguió una reducción del 15% del objetivo primario (muerte cardiovascular, infarto no fatal, ictus no fatal u hospitalización por angina inestable) (hazard ratio [HR] 0,85; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,78-0,93) tras 2,8 años de mediana de seguimiento. Alirocumab redujo significativamente el infarto no fatal, el ictus isquémico y la angina inestable. Además, como gran resultado exploratorio (al no cumplirse el análisis jerárquico) se redujo significativamente la mortalidad total (HR 0,85; IC 95%: 0,73-0,98), que fue de 3,5% en el grupo de alirocumab frente a 4,1% en el grupo control. Pero todos estos eventos siempre se refieren al primero de cada uno de estos pacientes y, como bien sabemos, estos pacientes frecuentemente sufren eventos repetidos. Esto es lo que se ha evaluado en un reciente subanálisis preespecificado del ODYSSEY OUTCOMES, que mostró que el efecto beneficioso del tratamiento se magnifica cuando se consideran los eventos cardiovasculares totales5 en lugar de solo el primer evento, con casi el doble de eventos totales evitados (figura 1). Por lo tanto, la eficacia de alirocumab para reducir la carga total de la enfermedad y los costes sanitarios, se reflejan mejor mediante este análisis, en el que la reducción del riesgo absoluto casi se duplica y el número necesario a tratar (NNT) a 4 años se reduce de forma clara. Cuando hablamos de primer evento, el NNT es de 44 (26, 129) y en cambio, cuando tenemos en cuenta el número total de eventos, el NNT se reduce a 18 (11, 53). La figura 1 muestra como en el grupo de alirocumab se redujo en 385 el número de eventos totales (fatales y no fatales - primarios y repetidos) y en 190 cuando solo se tuvieron en cuenta los primeros eventos. otro hallazgo interesante de este subanálisis es que durante el seguimiento se pudo observar que aquellos pacientes que sufrían un evento cardiovascular no fatal tenían prácticamente el doble de riesgo de muerte.

 

Figura juan Cosin lipidos

 

Tal y como comenta el Dr. Esteban López de Sá y Areses en su artículo, otro de los subgrupos de pacientes del estudio ODYSSEY OUTCOMES que tenía mayor riesgo de eventos cardiovasculares eran los pacientes con diabetes mellitus (DM)6. La incidencia de eventos cardiovasculares durante el estudio fue superior en los diabéticos (16,4%) frente al 9,2% y 8,5% en prediabetes y normoglucemia, respectivamente. Es por ello que los pacientes con DM tratados con alirocumab presentaron mayor beneficio en términos absolutos, aunque el beneficio en términos de riesgo relativo fue igual en los tres grupos (normoglucemia 15%, prediabetes 14% y diabetes 16%). Las grandes diferencias a favor del tratamiento con alirocumab se objetivaron al valorar el riesgo absoluto de mortalidad, donde el grupo DM demostró una reducción de prácticamente el doble que en los otros dos subgrupos de pacientes (diabetes 2,3%, prediabetes 1,2%, normoglucemia 1,2%). Además en este subanálisis se evidenció que en los pacientes sin diabetes al inicio del estudio, no hubo evidencia de aumento de la glucosa sérica en ayunas o de la hemoglobina glicosilada (A1c) con alirocumab durante el seguimiento. Tampoco se detectó un aumento en la DM de nueva aparición con alirocumab en comparación con placebo. Con estos resultados, parece descartado que este fármaco pueda alterar el metabolismo hidrocarbonado.

Por último, en relación con el estudio ODYSSEY OUTCOMES, en el XVIII international Symposium on Atherosclerosis celebrado en Canadá se presentó el subanálisis que estudia el efecto de alirocumab sobre la lipoproteína (a) [Lp(a)]7. Entre los principales hallazgos, además del ya conocido sobre los niveles de Lp(a) como predictor independiente de eventos adversos cardiovasculares mayores (MACE) e infarto agudo de miocardio (iAM) no fatal en pacientes con un SCA reciente, independiente del tratamiento con alirocumab y del colesterol LDL (cLDL) basal, se observó que la reducción de la Lp(a) con alirocumab se asoció a una reducción de MACE e iAM no mortal, independientemente del cLDL basal y de la reducción del cLDL durante el estudio. Estos hallazgos sugieren que la Lp(a) podría ser un objetivo terapéutico en algunos subgrupos de pacientes tras un SCA, como por ejemplo pacientes jóvenes con LDL no demasiado elevado pero Lp(a) alta.

Sobre el ácido bempedoico se ha demostrado que reduce significativamente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En el estudio CLEAR Harmony esta reducción fue del 18,1%, mientras que en CLEAR Wisdom fue 17,4% respecto a placebo a las 12 semanas. El ácido bempedoico también redujo significativamente el colesterol no HDL, el colesterol total, la apolipoproteína B y los niveles de proteína C reactiva. Aunque no se trataba de un ensayo de eventos cardiovasculares, los resultados a 1 año del estudio CLEAR Wisdom mostraron una reducción del 2% en el objetivo combinado exploratorio (muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no fatal e ictus no fatales) con ácido bempedoico frente a placebo (2,7% frente al 4,7%).

Con todo lo comentado, podría concluir con tres mensajes para el clínico:

  • El ácido eicosapentaenoico (4 g/día) se convertirá en un tratamiento para prevenir eventos cardiovasculares, independientemente de su efecto sobre los triglicéridos.
    El ácido bempedoico reduce el colesterol LDL en torno a un 18%, y se deberá confirmar la reducción de eventos cardiovasculares.
  • La reducción de eventos cardiovasculares con alirocumab es todavía más evidente si analizamos el total de eventos (primer evento y sucesivos), y especialmente en diabéticos o pacientes con Lp(a) elevada.

Referencias

  1. Bhatt DL, et al; REDUCE-IT investigators. Cardiovascular risk reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.
  2. Schwartz GG, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.
  3. Ray KK, et al. Safety and Efficacy of Bempedoic Acid to Reduce LDL Cholesterol. CLEAR Harmony Trial. N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1022-103. Presentado por la Dr. Anne C. Goldberg en la ACC 2019, New Orleans, LA, marzo 18, 2019.
  4. Szarek M, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and investigators. Alirocumab Reduces Total Nonfatal Cardiovascular and Fatal Events: The ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Coll Cardiol. 2019 Feb 5;73(4):387-396.
  5. Ray KK, et al. Alirocumab and Cardiovascular outcomes in Patients with Acute Coronary Syndrome (ACS) and Diabetes—Prespecified Analyses of ODYSSEY OUTCOMES. Diabetes 2018 Jul; 67 (Supplement 1).
  6. Bittner, V, et al. Lp(a) and Cardiovascular outcomes: an Analysis from the ODYSSEY OUTCOMES Trial. Atherosclerosis Supplements, (2018). 32, 24–25.