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Los RNA mensajeros (RNAm) constituyen el elemento central en la codificación genética de la síntesis proteica. La interferencia de RNA (RNAi) representa un proceso celular natural mediante el cual se produce el silenciamiento de la expresión génica mediante la degradación de moléculas de RNAm que controlan la síntesis proteica. Representa un mecanismo muy conocido en la producción de vacunas y en otras áreas de la medicina como la oncología.
Inclisiran es un RNAi sintético de pequeño tamaño que emplea el mecanismo natural de interferencia de RNA para impedir que el RNA mensajero codifique la síntesis de la proteína PCSK9. Por tanto, más que formar un complejo con la proteína que finalmente favorece el reciclaje de los receptores de LDL, impide su formación y al reducirse sus niveles plasmáticos se incrementa la síntesis de receptores de LDL responsables de su metabolización hepática. Es la primera vez que esta nueva área terapéutica llega a la clínica, en este caso como una nueva estrategia para prevenir las enfermedades cardiovasculares (CV) mediante la reducción sostenida del colesterol LDL.
Se trata de un compuesto de administración subcutánea con una eficacia hipolipemiante prolongada que permite una posología con una dosis inicial seguida de otra a los 3 meses y posteriormente a intervalos semestrales. Tras su administración se observa un pico plasmático de inclisiran a las 4 horas y su excreción es de predominio renal siendo indetectable en sangre a las 24-48 horas de su inyección. Se ha descrito un efecto sostenido del fármaco que tras una única inyección se produce un 2% de pérdida mensual en la reducción del LDL hecho que se traduce en una persistencia de su efecto hasta aproximadamente 2 años.
Inclisiran como Estrategia de Prevención
Además de abrir una nueva era en la prevención de las enfermedades CV, inclisiran posibilita la puesta en marcha de auténticos procesos asistenciales integrados que permitan una organización asistencial multidisciplinar de pacientes con alto/muy alto riesgo CV y, en concreto, para la organización del proceso asistencial de cardiopatía isquémica comenzando desde el síndrome coronario agudo. Por tanto, considero puede ser un elemento dinamizador de una eficiente continuidad asistencial en este importante grupo de pacientes ya que la administración de inclisiran podría coincidir con un control clínico en el que, además de garantizar la continuidad asistencial de los pacientes, puedan reforzarse todos los mensajes de prevención que precisan implicación de pacientes y cuidadores así como contribuir a la optimización de la re-evaluación clínica y estrategia terapéutica que sin duda se traduciría en una menor carga de la enfermedad mejorando calidad y cantidad de vida de pacientes acompañada de una extraordinaria reducción de costes para los sistemas de salud.
Eficacia Hipolipemiante
En el análisis agrupado de ensayos clínicos que evalúan su eficacia en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota y con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ORION 9, 10 y 11), inclisirán redujo los niveles de LDL en un 50.7% respecto al placebo a los 17 meses de tratamiento, mostrando un efecto sostenido en el tiempo. En comparación al placebo, al tercer mes de iniciado el tratamiento el LDL se redujo una media del 49.2% en los pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, alcanzando el 53.8% a los 18 meses cuando se incluían pacientes de alto riesgo CV. Dichas reducciones se observaban en pacientes que recibían dosis elevadas de estatinas. Por otro lado, dichos efectos se observaban en todos los perfiles de pacientes y eran consistentes en el conjunto de subgrupos analizados. En los pacientes randomizados a placebo los niveles plasmáticos de PCSK9 se incrementaron, reduciéndose de forma muy significativa en la práctica totalidad de los pacientes tratados con Inclisiran.
En dicho análisis agrupado de los efectos hipolipemiantes de inclisiran, se observó también un significativo descenso de los niveles de triglicéridos (13.3%), LPa (19.5%) y un ligero incremento del colesterol HDL (7.7%) respecto a los niveles basales.
En el mismo análisis agrupado de los estudios ORION se observó un excelente perfil de efectos adversos con una tolerabilidad de inclisiran similar al placebo a excepción de una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección siempre ligeras, que no requieren una intervención específica y de corta duración.
Aunque no se trataba del objetivo principal de los estudios, no se observaron diferencias en la mortalidad; en el análisis preespecificado de seguridad cardiovascular (combinado de muerte, parada cardiaca recuperada e infarto de miocardio o ictus no fatal) fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de pacientes tratado con inclisiran (7.4 y 7.8%) en relación al grupo de pacientes asignados a placebo (10.2 y 10.3%). Sin embargo, dadas las características del diseño de los estudios, así como el limitado número de eventos no pueden obtenerse conclusiones definitivas en este sentido y debemos esperar a los resultados de estudios como el ORION 4 diseñado para evaluar el efecto de inclisiran sobre el pronóstico de pacientes de alto/muy alto riesgo cardiovascular.
El estudio ORION 4, actualmente en marcha, incluirá unos 15.000 pacientes mayores de 55 años con enfermedad CV ateroesclerótica randomizados a inclisiran o placebo añadido al tratamiento habitual. El objetivo primario incluye un combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no mortal, ictus fatal y no fatal y revascularización coronaria urgente.
Quiero finalizar refiriéndome a la adherencia a los cambios en el estilo de vida y a los tratamientos como uno de los principales retos en prevención cardiovascular en práctica clínica. Sabemos que alrededor del 50% de los pacientes en prevención secundaria muestran una limitada adherencia a los tratamientos recomendados, en el caso de las estatinas la limitada adherencia, además de peor control lipídico, ha demostrado incrementar el riesgo de complicaciones cardiovasculares durante el seguimiento. Una estrategia de seguimiento clínico que incluya inclisiran administrado por profesionales sanitarios en el proceso asistencial de estos pacientes, además de contribuir a mejorar la continuidad asistencial adjudicando un papel central en la prevención a los médicos de atención primaria, garantizaría una óptima cumplimentación terapéutica alcanzando en la mayoría de los casos los objetivos lipídicos recomendados por las guías de práctica clínica y, finalmente, mejorando el pronóstico de los pacientes y reduciendo los costes sanitarios.
Referencias:
- R. Scott Wright, MD, et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients With Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerosis. JACC. 2021; Vol 77 (9): 1182-93.
- Ray KK, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. NEJM; 2020; Vol 382 (16): 1507-1519.
- Randomized Trial Assessing the Effects of Inclisiran on Clinical Outcomes Among People With Cardiovascular Disease (ORION-4). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03705234. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03705234
- Lin I et al. Patterns of Statin Use in a Real-World Population of Patients at High Cardiovascular Risk. J Manag Care Spec Pharm. 2016 Jun;22(6):685-98.
