Dronedarona es un fármaco recientemente aprobado para la prevención de ingresos hospitalarios ocasionados por fibrilación auricular o flúter. Presentamos un artículo que aporta una revisión actualizada y comentada sobre los últimos datos disponibles sobre dicho medicamento.
La fibrilación auricular (FA) es una arritmia muy frecuente, responsable de importante morbimortalidad. La limitada eficacia y no desdeñable toxicidad de los antiarrítmicos disponibles han motivado una inversión muy importante en nuevos compuestos.
Así, dronaderona fue específicamente diseñada para disminuir los efectos adversos de su compuesto relacionado, amiodarona, manteniendo su efectividad. La amiodarona, aunque es relativamente efectiva para mantener el ritmo sinusal, ve limitada su utilización generalizada por sus importantes efectos secundarios, sobre todo a nivel tiroideo y pulmonar, particularmente a dosis altas.
Las propiedades electrofisiológicas de dronaderona son similares a las de amiodarona, aunque sin yodo en su molécula, lo que, en teoría, la convierte en menos tóxica.
Dronedarona se absorbe bien oralmente, con una biodisponibilidad del 15%, tras un primer paso hepático. Como amiodarona, es metabolizada por el citocromo P-450 3A4 y excretada por la bilis, con una mínima excreción renal. Se une bastante a proteínas plasmáticas y su semivida es de 30h (en comparación con los 58 días de amiodarona que se deposita en los tejidos).
Diferentes trabajos han valorado, en los últimos años, la eficacia y seguridad de dronaderona. El artículo de revisión que nos ocupa, los clasifica y detalla de manera resumida, aportando finalmente las recomendaciones para su empleo en la práctica clínica diaria.
1) Eficacia antiarrítmica de dronedarona: este aspecto fue evaluado en cuatro estudios controlados con placebo y un ensayo aleatorizado
- Retraso de las recurrencias de FA o mantenimiento del ritmo sinusal: Hay varios estudios, el estudio DAFNE (n=142), fue un ensayo fase 2, que estableció como óptima, en seguridad y eficacia, la dosis de 400 mg dos veces al día. Los estudios gemelos EURIDIS (europeo) y ADONIS (americano), cada uno con alrededor de 600 pacientes con historia de FA/flúter no permanente (sin cardiopatía estructural), en ritmo sinusal en la inclusión, valoraron la eficacia de dronedarona en mantener el ritmo sinusal. Los resultados globales, a los 12 meses, estimaron un 64% de recaídas, en comparación con un 75% en el grupo de placebo (recurrencia sintomática 38% vs. 46%, respectivamente). El estudio ATHENA, evaluó la influencia sobre la evolución clínica, en 4.628 enfermos. Analizando los datos de los 4 estudios anteriores, dronedarona retrasó la primera reaparición de la arritmia y disminuyó la recurrencia de estos eventos. Asimismo, en un metanálisis de 11 estudios, con 5.044 enfermos, se describe una mejoría en el mantenimiento del ritmo sinusal, en comparación con placebo. Sin embargo, estudios previos con amiodarona y sotalol han desmostrado una pérdida de eficacia con el seguimiento a largo plazo. Obviamente, no contamos con información al respecto con dronedarona actualmente. El estudio DIONYSOS, comparó dronedarona y amiodarona (400 mg/12h dronedarona vs. 600 mg/24h, durante 28 días y después 200mg de amiodarona, con un seguimiento de 6 meses) en mantenimiento de ritmo sinusal. Se observó un evento combinado (recurrencia o discontinuación del fármaco) en 74% en el grupo con dronedarona y 55% con amiodarona. Desglosando, las recurrencias fueron más frecuentes con dronedarona (63% vs. 42%) mientras que las retiradas lo fueron más con amiodarona (13,3% vs. 10,4%, no significativa).
- Frecuencia control: El ensayo ERATO (FA permanente, 400mg dos veces al día, placebo control, seguimiento 6 meses), mostró una reducción significativa de la frecuencia cardiaca. Un patrón similar se objetivó en los estudios DAFNE, EURIDIS, ADONIS y ATHENA, demostrando actividad tanto en FA permanente como en no permanente.
Resumiendo, la actividad antiarrítmica del fármaco es bastante modesta comparada con placebo y sólo la mitad de efectiva que el patrón oro amiodarona.
2) Seguridad de dronedarona: evaluada en dos ensayos aleatorizados
- Estudio ANDROMEDA. Incluyó enfermos de alto riesgo, con insuficiencia cardiaca descompensada (NYHA II-IV), dronedarona vs. placebo. El evento primario, que fue mortalidad o reingreso por insuficiencia cardiaca, fue superior en el grupo de dronedarona, lo que obligó a detener el estudio con 627 casos valorables, de unos 1.000 planificados en el cálculo de tamaño muestral inicial.
- Estudio ATHENA. En pacientes estables, mostró para dronedarona una reducción del 24% en el riesgo combinado de hospitalización cardiovascular y muerte de todas las causas (aunque en realidad la significatividad se obtuvo a costa de la prevención de hospitalización y no de mortalidad que no mostró claras diferencias RR:0,84, IC 95% 0,66-1,08). El detalle del coste efectividad todavía quedaría por aclarar.
Tomando en consideración los 2 últimos estudios habría que señalar la necesidad de evitar dronedarona en pacientes con insuficiencia cardiaca en general (NYHA IV o NYHA II-III con un episodio reciente) o disfunción ventricular izquierda severa. Esto ha dado lugar a un aviso por parte de la Food and Drug Administration (FDA). En cambio, parece segura para enfermos de riesgo bajo-intermedio estables, en comparación con placebo, tras analizar 6 estudios con 6.771 en global.
3) Perfil de efectos adversos: la seguridad y tolerabilidad ha sido bien caracterizada en más de 3.200 pacientes con un seguimiento de 12 meses.
Los efectos adversos principales son diarrea, náuseas, vómitos y rash. No hay pruebas de que posea actividad proarrítmica clara, habiéndose descrito tan sólo un caso de torsades de points. No influye en los niveles de anticoagulación. Se observa, sin embargo, un incremento transitorio en los niveles de creatinina (debido presuntamente a la inhibición de la secreción renal tubular y no a un empeoramiento de la función renal), con pico alrededor de los 7 días, que se recupera a niveles basales tras 1 semana de interrupción del tratamiento. A diferencia de amiodarona no se asocia a toxicidad endocrinológica, neurológica o pulmonar.
4) Implicaciones clínicas
Esperada como una alternativa segura a la amiodarona para el mantenimiento del ritmo sinusal, dronedarona podría disminuir algunos eventos clínicos. No obstante, tanto su relativamente modesta eficacia en prevenir las recurrencias de FA/flúter o en control de frecuencia, como las dudas sugeridas sobre su seguridad a largo plazo en pacientes de alto riesgo, dejan su papel concreto en un terreno incierto. Aunque la indicación FDA actual es reducir los ingresos cardiovasculares relacionados con FA/flúter en una población restringida (pacientes de riesgo bajo o intermedio, con historia previa o actual de FA/flúter, pero sin insuficiencia cardiaca avanzada o descompensada recientemente), probablemente acabe empleándose en algunas indicaciones extra. Por ello, son necesarios más estudios de diversas circunstancias. Los autores aportan algunas sugerencias de uso, basándose en los datos disponibles actualmente:
- Estrategia de control del ritmo en pacientes sin enfermedad o con mínima afectación cardiaca, incluyendo aquellos con HTA sin hipertrofia ventricular, las primeras alternativas según las guías son flecainida, propafenona y sotalol. La dronedarona podría considerarse como alternativa a amiodarona y dofetilide.
- En pacientes con HTA e hipertrofia ventricular, la recomendación es amiodarona, considerándose dronedarona en intolerantes a aquella. En pacientes con enfermedad coronaria sin insuficiencia cardiaca, el sotalol y el dofetilide se recomiendan primero, aunque dronedarona podría ser una alternativa razonable, al igual que amiodarona (segunda línea).
- De nuevo, evitar dronedarona en insuficiencia cardiaca, sobre todo descompensada o avanzada (NYHA>II o FEVI≤35%, pacientes ANDROMEDA). Con todo, dronedarona podría ser una alternativa en aquellos sin descompensación reciente, con NYHA II o menos o FEVI >35%, principalmente en intolerantes a amiodarona o dofetilide.
Comentario
Imprescindible artículo que revisa cuidadosamente toda la literatura disponible a día de hoy sobre dronedarona, todo ello con una valoración razonada sobre los diferentes pros y contras de este nuevo fármaco.
Es crucial tanto para cardiólogos como para médicos de otras especialidades, incluyendo medicina general, conocer todos los aspectos relacionados con la que es probablemente la arritmia sostenida más frecuente, la fibrilación auricular, dado que se asocia a una importante morbimortalidad (71.000 personas fallecen cada año en USA, por FA-fluter o complicaciones derivadas), coste sanitario y social. La aparición de nuevos fármacos para el armamentario antiarrítmico es indispensable para el futuro, en el que se espera un envejecimiento progresivo de la población, con el previsible y consecuente incremento en la incidencia-prevalencia de fibrilación auricular (actualmente 6% en personas de 65 años), lo que ha hecho que sea nominada en la lista de las 100 prioridades de investigación de la agencia American and Reinvestment Act (ARRA).
Artículos críticos de actualización -excelentes- como el presente se agradecen en el sentido de que facilitan mucho la labor del ya de por sí sobrecargado médico.
Referencia
Dronedarone for atrial fibrillation. Have we expanded the antiarrhythmic armamentarium?
- Singh D, Cingolani E, Diamond GA, y Kaul S.
- J Am Coll Cardiol. 2010; 55:1569-76.
