La adhesión, activación y agregación plaquetarias juegan un papel fundamental tanto en la hemostasia normal como en los estados de patología trombótica, estando íntimamente relacionados con la génesis de los síndromes coronarios agudos y de sus complicaciones isquémicas tras el intervencionismo coronario.
Por ello, tienen un papel tan importante los fármacos antiplaquetarios, desde el manejo a la prevención de las complicaciones de los síndromes coronarios agudos (SCA).
En esta ocasión traemos a Cardiología hoy un excelente artículo firmado por los líderes del grupo TIMI, famoso a nivel mundial por sus múltiples estudios, que revisa el prasugrel, una tienopiridina de tercera generación, recientemente aprobada en Estados Unidos y Europa con finalidad antiagregante.
La interacción del ADP con los receptores purenérgicos P2Y1 y P2Y12, es bien sabido que sirve para amplificar y mantener la activación plaquetaria. Las plaquetas activadas exponen los receptores IIb/IIIa, que facilitan la producción de agregados plaquetarios. Estos agregados pueden obstruir mecánicamente el flujo coronario y, llegado el caso, embolizar, causando alteraciones microvasculares. Las tienopiridinas interfieren con la agregación y activación plaquetaria inducida por ADP, mediante la inhibición irreversible del receptor P2Y12. Actualmente, existen 3 miembros en esta familia, disponibles para su utilización clínica, todos ellos profármacos (necesitan metabolización en el organismo para pasar a su forma activa):
- Ticlopidina: demostró ser superior junto a ácido acetilsalicílico (AAS) en comparación con AAS y anticoagulación oral. Limitada por precisar dos administraciones diarias, su pobre tolerabilidad, principalmente gastrointestinal, y sobre todo por su potencial capacidad para producir aplasia de médula ósea.
- Clopidogrel: empleado junto a AAS es el tratamiento de elección actualmente en pacientes a los que se les implanta un stent, en base a su mejor tolerabilidad. Los ensayos clínicos establecieron, además, los beneficios de clopidogrel en todo tipo de SCA, incluyendo angina inestable, e infartos con o sin elevación del ST. Sus limitaciones vienen derivadas de su comienzo de acción tardío (horas tras su ingestión) y la sustancial variabilidad de efecto que se ha observado en los distintos individuos. Esta variabilidad podría ser responsable de eventos adversos isquémicos y de la trombosis del stent.
- Prasugrel: objeto de la presente revisión.
Farmacología
Prasugrel requiere su metabolización para realizar su efecto. La molécula inicial, prasugrel, es rápidamente hidrolizada por esterasas intestinales y sanguíneas, al metabolito R-95913, de manera que prasugrel no es detectable en plasma. Este metabolito intermediario, por acción del citocromo P450 (CYP3A y CYP2B6, principalmente) pasa al que es el metabolito activo, R-138727 y que se une de manera covalente e irreversible a P2Y12. El metabolismo de prasugrel difiere del de clopidogrel, en que el metabolismo del último inactiva cerca del 85% del fármaco absorbido y que además precisa dos pasos en el hígado (CYP), lo que influye en su variabilidad interindividual. El metabolito activo de prasugrel alcanza el pico plasmático en 30 minutos, siendo su concentración proporcional a la dosis, entre 5 y 60 mg. Cuando no se une a las plaquetas, su vida media es de 7h. No presenta interacciones relevantes con inductores o inhibidores enzimáticos del sistema P450 hepático.
Su respuesta no se altera en caso de insuficiencia renal o hepática moderada, habiéndose visto una disminución del metabolito activo del 40%, aunque con similar actividad antiplaquetaria, en pacientes con nefropatía avanzada. En insuficiencia hepática severa no se ha probado.
En los estudios farmacológicos no se ha visto influencia de la edad en la horquilla entre 20 y 80 años, aunque en el estudio TIMI38-TRITON, los enfermos con más de 75 años se demostró una mayor exposición al metabolito activo (25%, comparados con los menores de 60 años). Además, los menores de 60 kg, también tuvieron un 30% más de exposición al metabolito que sus compañeros de más de 60 kg. En el análisis farmacocinético del TRITON, no se vio un efecto apreciable en este sentido de la diabetes, el hábito tabáquico o la alteración renal.
En concentraciones equimoleculares, el metabolito activo de prasugrel tiene el mismo efecto antiplaquetario que el del clopidogrel. No obstante, la rápida conversión de prasugrel y la habilidad de los pacientes de generar mayores concentraciones de sustancia activa con el mismo, proveen de la base mecanística para los diferentes pretiles farmacológicos de prasugrel y clopidogrel.
De esta forma, un estudio que comparó carga de clopidogrel de 300 mg con carga de prasugrel de 60 mg, en sujetos sanos, demostró niveles máximos de inhibición agregación en éste último grupo, así como menor variabilidad en la inhibición plaquetaria (desde los 30 minutos, hasta las 24h -lo que duró el seguimiento en el trabajo-). El mismo estudio, demostró que había un 20% de individuos con niveles bajos de antiagregación en el grupo con clopidogrel, cosa que no se vio con prasugrel.
El estudio TIMI 44-PRINCIPLE comparó prasugrel (60 mg carga con 10 mg de mantenimiento) y clopidogrel (600 mg de carga y 150 de mantenimiento), mostrando mayores niveles de antiagregación en el primer grupo, también desde los primeros 30 minutos.
Resultados clínicos de los ensayos
En el estudio TIMI 26- JUMBO, de seguridad (fase II), comparando prasugrel y clopidogrel en el contexto del intervencionismo percutáneo en 904 pacientes, la tasa de sangrado fue baja. No hubo diferencias significativas ni en las variables de seguridad primarias ni en los sangrados, aunque hubo más episodios de sangrado en el grupo de prasugrel.
Eficacia
En el estudio de fase III TRITON, 13.608 pacientes con un SCA fueron aleatorizados a recibir clopidogrel (carga 300 mg, mantenimiento 75 mg al día) o prasugrel (carga 60 mg con mantenimiento de 10 mg diarios), con un seguimiento mediano de 14,5 meses.
La variable primaria de eficacia (compuesta por fallecimiento cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o ictus no fatal) fue menor en el grupo con prasugrel (HR 0,81, IC 95% 0,73-0,90), sobre todo a costa de la reducción en infartos de miocardio fatales o no, ya que la mortalidad no alcanzó la significatividad. No se observaron diferencias en las tasa de ictus, pero sí en la necesidad de revascularización urgente, con una marcada reducción en la trombosis del stent de más del 50%.
Seguridad
El ensayo TRITON demostró mayores tasas de sangrado con prasugrel, aunque no intracraneales (0,3% con ambos fármacos).
El balance seguridad-eficacia, en el TRITON favoreció a prasugrel en la cohorte general (HR 0,87, 95% IC 0,79-0,95), incluso tras los análisis de sensibilidad.
No obstante, hay que señalar que dentro de los eventos adversos declarados se observó una mayor tasa de cáncer (muy ligeramente), y sobre todo a costa de cáncer de colon, resultado de estudios diagnósticos motivados por anemia o sangrado, en el grupo con prasugrel. La FDA americana no considera, sin embargo, que actualmente haya datos para considerar una relación causal real, aunque reconoce que serán necesarios más estudios.
Subgrupos
Como resultado, principalmente de los datos aportados por el TRITON, se distinguen varios grupos principales de pacientes a considerar:
- Ictus o ataque isquémico transitorio previo: presentan un incremento en la tasas de ictus, incluyendo hemorragia intracraneal en los que tomaban prasugrel comparados con los que emplearon clopidogrel (23% vs. 16%).
- Mayores de 75 años: hubo una disminución en la eficacia de prasugrel, con más episodios de sangrado, resultando en un balance eficacia-seguridad neto nulo, comparado con el clopidogrel. Motivo de preocupación fue la aparición de nueve hemorragias fatales espontáneas en el grupo añoso tratado con prasugrel comparado con ninguna con clopidogrel. En menores de 75 años se produjeron 5 y 4, repectivamente.
- Peso bajo, menor de 60 kg: con eficacia similar a la cohorte general, para prasugrel, sufrieron más complicaciones hemorrágicas.
- Diabetes mellitus: mayor reducción en las tasa de ictus, infarto de miocardio y muertes cardiovascular en los grupos con prasugrel (HR 0,7), sin exceso de sangrado TIMI.
- SCA: beneficio notable a favor de prasugrel, sobre todo en infarto con elevación del ST, cosa que también se observó en angina inestable o infarto sin elevación, aunque en éstos hubo más diferencias en las tasas de sangrado. Estos resultados se mantuvieron independientemente del uso concomitante de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa o de inhibidores de la bomba de protones.
Algunos subanálisis han sugerido la conveniencia de emplear en los grupos de riesgo previamente descritos (≥75 años, <60 kg) 5 mg en vez de 10 mg como dosis de mantenimiento. No obstante, esta sugerencia, que no ha sido demostrada todavía, queda pendiente de los resultados del ensayo TRILOGY ACS.
Genética clínica
Las enzimas hepáticas CYP involucradas en la metabolización de las tienopiridinas están sujetas a una enorme variabilidad genética y de manera secundaria, funcional.
En el ensayo TRITON el 30% de los pacientes portaban al menos un alelo con función disminuída para CYP 2C19. Así, entre los pacientes que toman clopidogrel, los portadores sufrieron tres veces más trombosis del stent.
Para prasugrel, ninguna de las variantes genéticas de los CYP probados han demostrado una disminución consistente en su efecto, lo que sugiere que la posibilidad de un metabolismo más eficiente para prasugrel, respecto a clopidogrel, podría estar detrás de una menor variabilidad genética y menos eventos.
Uso clínico
Basándose principalmente en los datos del TRITON; tanto la FDA americana como la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), han aprobado recientemente la utilización del prasugrel, tanto para SCA como para intervencionismo.
Está contraindicado su uso en pacientes con ictus o ataques isquémicos transitorios previos.
Dosis recomendada se aceptan 60 mg de carga y 10 mg de mantenimiento (<75 años, ≥60 kg). Se recomienda usar 5 mg en menores de 60 kg.
La FDA no recomienda su uso en ≥75 años generalmente, aunque se pueda considerar en aquellos con alto riesgo de recurrencias isquémicas, diabéticos o con infartos de miocardio previos. La EMEA, en cambio, recomienda emplear 5 mg y no critica su uso en mayores.
Comentario
Interesante revisión sobre un nuevo fármaco antiplaquetario que está llegando a nuestro mercado con unos resultados muy prometedores. Aunque los datos presentados lo convierten en una alternativa excelente –en algunos aspectos superior- al actual clopidogrel, no hay que perder de vista las incónitas inherentes a todo nuevo fármaco, la falta de datos a largo plazo y el desconocimiento de sus efectos en pacientes pretratados con clopidogrel. En pacientes con tiempo suficiente para alcanzar el efecto del clopidogrel, antes del intervencionismo, se desconoce la eficacia relativa de estas dos estrategias. Lo que sí parece claro es la ventaja de su uso en determinados pacientes, así como el hecho de que gracias a su rápido comienzo de acción, la carga con prasugrel al tiempo que se realiza la coronariografía puede colaborar en la realización del procedimiento intervencionista y reducir el riesgo de eventos isquémicos tempranos, como la trombosis aguda del stent. Todo ello, sin embargo, a costa de mayores tasas de sangrado. Aunque también se han visto mayores sangrados con prasugrel que con clopidogrel en el seno de la cirugía de revascularización coronaria, existe la idea de que utilizar prasugrel, una vez que ya se conoce la anatomía coronaria, para la angioplastia, debería reducir los pacientes que reciban la tienopiridina necesitando cirugía.
Por último, hay que recordar que prasugrel es sólo uno de los prometedores fármacos que se están empezando a incorporar al armamentario antiplaquetario, con resultados superiores al clopidogrel, algunos de ellos, incluso, con efecto reversible (ticagrelor) o posibilidad de administración intravenosa (cangrelor). Parece que los nuevos han llegado para quedarse.
Referencia
- Stephen D. Wiviott, Elliott M. Antman y Eugene Braunwald.
- Circulation. 2010; 122:394-403.
