El flujo unidireccional de la sangre a través de las cámaras del corazón (aurículas y ventrículos), del que depende su distribución a través de los vasos sanguíneos para irrigar los tejidos y órganos de nuestro cuerpo, está controlado por las válvulas cardiacas. Dichas válvulas son complejas estructuras de naturaleza no muscular que, a modo de compuertas, se abren y cierran de forma coordinada con cada contracción del corazón, lo que ocurre unos ocho millones de veces durante una vida humana media. Las válvulas cardiacas se forman muy pronto en el desarrollo embrionario gracias a complejos mecanismos moleculares y celulares, exquisitamente regulados en el espacio y en el tiempo y que desafortunadamente, todavía no conocemos en detalle.
Durante la vida adulta, el funcionamiento y estructura normal de las válvulas cardiacas puede verse afectado por distintas causas, tales como una predisposición genética o unos malos hábitos alimentarios. La consecuencia patológica de estas alteraciones es que el espacio a través del cual fluye la sangre cuando la válvula está abierta se estrecha progresivamente (el término técnico que define esta anomalía es “estenosis valvular”). Como resultado de la estenosis, el corazón trata de compensar la reducción en el flujo efectivo de sangre con una cierta sobrecarga en su actividad contráctil, lo que a su vez provoca cambios drásticos en el tamaño del corazón (hipertrofia cardiaca) y por lo tanto afecta de forma dramática a la salud cardiovascular del individuo. Esta situación es particularmente grave cuando afecta a la válvula aórtica, que controla la dirección del flujo sanguíneo desde el ventrículo izquierdo hacia la arteria aorta, ya que la estenosis aórtica severa requiere la sustitución mediante cirugía de la válvula afectada por una válvula prostética. Además, si la válvula aórtica presenta defectos congénitos, es decir, tiene una estructura anormal debida a problemas durante el desarrollo embrionario, la estenosis ocurre más tempranamente (a los 40-50 en vez de a los 75-80 años). En la mayor parte de las ocasiones, la estenosis aórtica se debe a fenómenos progresivos de calcificación (depósito anormal de calcio en el tejido valvular) que son la causa directa del incremento en la rigidez de la válvula y de la reducción del diámetro interno de la base de la aorta. Este tipo de estenosis valvular es predominante y comparte muchas características patológicas y factores de riesgo con la aterosclerosis (depósito de grasas en el interior de los vasos sanguíneos ). Debido a que la aterosclerosis puede ser prevenida y/o revertida al reducir el nivel de colesterol, se ha tratado de modificar el curso de la calcificación de la válvula aórtica con drogas que reducen el colesterol, aunque los resultados obtenidos hasta ahora no han sido muy claros. Globalmente, la estenosis aórtica conlleva considerable morbilidad y mortalidad, con un gran impacto personal y económico en la vida del paciente. Por todo ello, las enfermedades de las válvulas cardiacas son un grave problema para la salud pública, sobre todo en la envejecida población occidental.
Durante los últimos años, gracias sobre todo al uso de técnicas de manipulación genética en el ratón, ha sido posible identificar un elevado número de genes cuya función es esencial para el desarrollo normal de las válvulas cardiacas. Así mismo, el análisis genético de muestras de pacientes afectados de estenosis aórtica ha revelado la existencia de mutaciones en genes que son necesarios para mantener la funcionalidad de la válvula. Sorprendentemente, muchos de los genes identificados como críticos para el correcto desarrollo embrionario de las válvulas parecen ser también necesarios para el mantenimiento del buen estado y función de las válvulas cardiacas adultas. De hecho, algunos investigadores han planteado que todas la estenosis aórticas podrían tener un origen congénito, lo que ha abierto un interesante debate en el mundo de la medicina cardiovascular. En cualquier caso, la cuestión pendiente más importante es entender cómo todos los genes identificados funcionan de forma coordinada para dar lugar a las válvulas y cómo la alteración de su función puede causar una patología valvular concreta.
El grupo de investigación dirigido por el Dr. José Luis de la Pompa en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en Madrid ha publicado recientemente un artículo en la revista Journal of Clinical Investigation en el que se concluye que la formación de las válvulas cardiacas durante el desarrollo embrionario requiere señales de dos tejidos del corazón, el miocardio (la capa muscular y contráctil del corazón, más externa) y el endocardio (la capa sencilla de células epiteliales que tapiza el interior del corazón). Estos investigadores demuestran que señales de naturaleza molecular derivadas de regiones específicas del endocardio y miocardio coordinan de forma conjunta la respuesta de un extenso programa de genes indispensables para la formación del primordio valvular a partir de regiones muy localizadas del endocardio. El control de este proceso es crítico, ya que para que la actividad cardiaca sea eficaz, es necesario que las válvulas cardiacas se desarrollen en regiones determinadas del corazón.
Comentario
El uso combinado de ratones transgénicos, que son excelentes modelos experimentales para el estudio del desarrollo cardiaco (p.ej. sobreractivando o inactivando estas señales), y de distintos ensayos in vitro (tales como cultivos y co-cultivos celulares), ha permitido a L. Luna-Zurita y colaboradores demostrar que la señal que depende del gen Notch es capaz, por sí sola, de iniciar el proceso de formación de las válvulas cardiacas. La proteína Notch sólo es funcional en el endocardio, donde activa al gen Snail, que es un “interruptor maestro” del que depende una amplia batería de genes que es responsable, en última instancia, de la conversión local del endocardio en tejido valvular . Por otro lado, para que los primordios de las válvulas cardiacas se formen correctamente hace falta una señal adicional, Bmp2, que de forma complementaria es producida por el miocardio pero no por el endocardio. Una de las principales conclusiones del estudio es que dos señales moleculares, procedentes de tejidos distintos (Notch y Bmp2) convergen en una tercera (Snail1), es decir, que ejercen una influencia distinta e independiente sobre éste: Notch activa su expresión y Bmp2 estabiliza su acumulación en el núcleo de la célula para que cumpla con su función y el desarrollo del primordio valvular progrese adecuadamente. Otra importante conclusión de este estudio, en relación con la coordinación de las señales Notch, Bmp2 y Snail1 durante la formación de las válvulas, es que estas moléculas también podrían tener un papel relevante en el mantenimiento de la función valvular en el adulto, ya que sabemos que la defiencia de Notch en humanos causa estenosis aórtica precoz asociada a una válvula aórtica bicúspide (con una malformación evidente). Por otro lado, Notch reprime la expresión de Bmp2, que a su vez es capaz de activar la calcificación de las células. Por tanto, los niveles reducidos de Notch en una válvula aórtica predispuesta genéticamente a la estenosis o sometida a factores ambientales de riesgo, permitirían una mayor expresión de BMP2 y la activación del proceso de calcificación valvular. Todo este trabajo, recientemente publicado en una revista internacional de gran prestigio, profundiza en el conocimiento de los mecanismos que regulan el desarrollo valvular en el corazón y sugiere posibles candidatos para el desarrollo de tests diagnósticos de propensión a la estenosis aórtica.
Referencia
- Luis Luna Zurita, Belén Prados, Joaquim Grego Bessa, Guillermo Luxán, Gonzalo del Monte, Alberto Benguría, Ralf H. Adams, José María Pérez Pomares, José Luis de la Pompa.
- doi:10.1172/JCI42666
