Rivaroxaban es un nuevo anticoagulante oral que inhibe el factor Xa, con seguridad y eficacia demostrada frente a warfarina en pacientes con fibrilación auricular y tromboembolismo. En la fisiopatología del síndrome coronario agudo (SCA) se une la aterosclerosis coronaria con fenómenos de trombosis superpuesta. 

Dado que el factor Xa tiene un papel central en la trombosis, la inhibición del factor Xa con rivaroxaban podría mejorar los resultados cardiovasculares en pacientes con SCA.

Un total de 15.526 pacientes con SCA reciente fueron reclutados en 766 centros en 44 países (5,5% en América del Norte). Se aleatorizaron a recibir dos dosis diarias de rivaroxaban (5.174 a 2,5 mg y 5.176 a 5 mg de rivaroxaban), o placebo (5.176) de forma 1:1:1. La duración media del tratamiento con un fármaco de estudio fue de 13,1 meses (máximo 31 meses). Las características basales fueron similares entre los dos brazos. Alrededor del 37% de los pacientes eran ≥ 65 años, el 73% eran blancos, 32% tenía diabetes mellitus, y el 27% tenía una historia previa de infarto de miocardio. El diagnóstico inicial fue un infarto con elevación del segmento ST en el 50%, sin elevación del segmento ST en el 26% y angina inestable en un 24%. Alrededor del 61% fueron sometidos a revascularización, ya sea mediante angioplastia o cirugía de revascularización coronaria. El objetivo primario de valoración fue la combinación de muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Durante una mediana de seguimiento de 2 años, el objetivo primario fue significativamente menor en el grupo de rivaroxaban, en comparación con placebo (8,9% vs. 10,7%; HR: 0,84; IC 95% 0,74-0,96; p = 0,008). La ventaja se observó tanto en la dosis de 5 mg (8,8% vs. 10,7%, p=0,03) como con la dosis de 2,5 mg (9,1% vs. 10,7%; HR 0,84: IC 95% 0,72-0.97; p = 0,02).

Los componentes individuales, incluida la mortalidad CV (3,3% vs. 4,1%, p = 0,04) e infarto de miocardio (5,5% vs. 6,6%, p = 0,047) también se redujeron con rivaroxaban, mientras que las tasas de ACV fueron similares (1,6% vs. 1,2%, p = 0,25). Las tasas de trombosis del stent (2,3% vs. 2,9%, p = 0,02) también fueron más bajas. Al analizar el beneficio de las dosis de rivaroxaban, la mayor eficacia se observó con la dosis de 2,5 mg al día, ya que además del objetivo primario, también se redujo de forma significativa la muerte cardiovascular en un 34% (2,7% vs. 4,1%, p = 0,002) y la mortalidad por cualquier causa en un 32% (2,9% vs. 4,5%, p = 0,002). Por el contrario, con las dosis de 5 mg, únicamente se consiguió una reducción significativa del objetivo principal, pero no se observaron reducciones de la mortalidad CV (p = 0,63) o mortalidad por cualquier causa (p = 0,66) en comparación con placebo.

Respecto a la seguridad, rivaroxaban incrementó la tasas de sangrado grave no relacionadas con la cirugía coronaria (2,1% vs. 0,6%; HR 3,96: IC 95% 2,46-6,38; p <0,001). Las tasas de hemorragia TIMI menor (1,3% vs. 0,5%, p = 0,003) y hemorragia intracraneal (0,6% vs. 0,2%, p = 0,0009) también fueron superiores en el grupo de rivaroxaban, aunque no se encontraron diferencias en las hemorragias mortales (0,3% vs. 0,2%; p=0,66). Los problemas hemorrágicos parecen ser mayores después de 6 meses, en los pacientes con menor peso corporal y de edad avanzada. Respecto a las dosis de rivaroxaban, ambas dosis tuvieron aumentos similares en la hemorragia grave no relacionada con cirugía coronaria en comparación con placebo (1,8% vs. 0,6% y 2,4% vs. 0,6%, respectivamente). Sin embargo, la dosis de 2,5 mg tuvieron menores tasas de hemorragia TIMI menor en comparación con la dosis de 5 mg (0,9% vs. 1,6%, p = 0,046), pero no de hemorragia intracraneal (0,4% vs. 0,7%).

Comentario

El estudio en fase II ATLAS ACS-TIMI 46 que precede a este estudio en fase III,  observó que en pacientes con SCA, rivaroxaban añadido a la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel, se asoció con una eficacia razonable, pero con un aumento de sangrado, en comparación con el placebo. Las dosis de 2,5 y 5 mg obtuvieron la mejor relación riesgo-beneficio y fueron las que se probaron en el ensayo actual, en pacientes con SCA reciente y con alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes en comparación con placebo. Los resultados del estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51 indican que la adición de rivaroxaban a dosis muy baja junto a la doble terapia antiagregante en pacientes con SCA reciente redujo significativamente la mortalidad y los eventos isquémicos (incluyendo trombosis del stent en los pacientes sometidos a angioplastia) para una mediana de seguimiento de 1,1 años, en comparación con placebo. Hubo, sin embargo, un aumento significativo de hemorragias graves y de hemorragias intracraneales, aunque no de hemorragias mortales. La mejor relación riesgo-beneficio parece ser con la dosis de 2,5 mg al día.

Rivaroxaban es un nuevo anticoagulante oral anti-Xa, que ha sido estudiado en la prevención de tromboembolismo venoso y la profilaxis del ictus en pacientes con fibrilación auricular, teniendo actualmente la aprobación por la FDA para estas dos indicaciones. En el contexto del SCA, otros anticoagulantes como apixaban (estudios APPRAISE-1 y 2) y darexaban (RUBY-1) han obtenido beneficio limitado o nulo respecto a la mejoría de los eventos isquémicos, con un incremento de los hemorrágicos. En el estudio fase II con rivaroxaban con las dosis de 5, 10 y 20 mg al día en dosis única o cada 12 horas (ATLAS ACS-TIMI 46), los resultados fueron similares a los de los otros anticoagulantes, sin una reducción significativa de los eventos isquémicos y un incremento en los hemorrágicos. El estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51 es por tanto el primer ensayo con resultados positivos (por criterios de valoración isquémica). Es importante resaltar que esta dosis (2,5 mg/12h) es la cuarta parte de la dosis diaria aprobada para la profilaxis en pacientes con fibrilación auricular (20 mg al día), mientras que el estudio APPRAISE-2 con apixaban se realizó con 5 mg/12h, la misma dosis utilizada en la fibrilación auricular. Por otro lado, los pacientes en este estudio estaban tratados con clopidogrel o ticlopidina, por lo que el uso concomitante de rivaroxaban con prasugrel o ticagrelor es probable que esté asociado con un mayor sangrado.

Referencia

Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome

• Jessica L. Mega, Eugene Braunwald, Stephen D. Wiviott, Jean-Pierre Bassand, Deepak L. Bhatt, Christoph Bode, Paul Burton, Marc Cohen, Nancy Cook-Bruns, Keith A.A. Fox, Shinya Goto, Sabina A. Murphy, Alexei N. Plotnikov, David Schneider, Xiang Sun, Freek W.A. Verheugt y C. Michael Gibson, en representación de los investigadores del estudio ATLAS ACS 2–TIMI 51.
• N Engl J Med 2012; 366:9-19.