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Tirzepatide una vez a la semana para el tratamiento de la obesidad

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La obesidad es una enfermedad crónica que provoca una importante morbilidad y mortalidad a nivel mundial. La eficacia y seguridad de tirzepatide, un nuevo polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa y agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón, en personas con obesidad no se conocen.

En el SURMOUNT-1, ensayo controlado aleatorio, doble ciego, de fase III, se asignaron 2.539 adultos con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más, o ≥ 27 con al menos una complicación relacionada con el peso, excluida la diabetes, en una proporción 1:1:1:1 para recibir tirzepatide subcutáneo una vez a la semana (5 mg, 10 mg o 15 mg) o placebo durante 72 semanas, incluida una dosis de 20 tras un periodo de dosis escalonada.

Los objetivos coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso desde el inicio y una reducción de peso del 5% o más. Se evaluaron los efectos del tratamiento independientemente de la interrupción del tratamiento en la población por intención de tratar.

Al inicio, el peso corporal medio era de 104,8 kg, el IMC medio era de 38, y el 94,5% de los participantes tenía un IMC de 30 o más. El porcentaje medio de cambio de peso en la semana 72 fue de ˗15% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -15,9 a -14,2) con dosis semanales de 5 mg de tirzepatide, -19,5% (IC 95%: -20,4 a -18,5) con dosis de 10 mg, y -20,9% (IC 95%: -21,8 a -19,9) con dosis de 15 mg, y -3,1% (IC 95%: -4,3 a -1,9) con placebo (p < 0,001 para todas las comparaciones con placebo). El porcentaje de participantes que tuvieron una reducción de peso del 5% o más fue del 85% (IC 95%: 82-89), 89% (IC 95%: 86-92) y 91% (IC 95%: 88-94) con dosis de 5 mg, 10 mg y 15 mg de tirzepatide, respectivamente, y del 35% (IC 95%: 30-39) con placebo; el 50% (IC 95%: 46-54) y el  57% (IC 95%: 53-61) de los participantes que recibieron dosis de 10 mg y 15 mg tuvieron una reducción del peso corporal del 20% o más, comparados con el 3% (IC 95%: 1-5) en el grupo placebo (p < 0,001 para todas las comparaciones con placebo). Se observaron mejoras en todas las medidas cardiometabólicas preespecificadas con tirzepatide. Los eventos adversos más frecuentes con tirzepatide fueron gastrointestinales, la mayoría fueron de gravedad leve-moderada y ocurrieron principalmente durante el aumento de la dosis. Los eventos adversos provocaron la interrupción del tratamiento en el 4,3%, 7,1%, 6,2% y 2,6% de los participantes que recibieron dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg de tirzepatide y placebo, respectivamente.

En conclusión, en este ensayo de 72 semanas de duración en pacientes con obesidad, la administración de 5 mg, 10 mg o 15 mg de tirzepatide una vez a la semana proporcionó reducciones importantes y sostenidas en el peso corporal.

Comentario

El tirzepatide es un péptido inyectable que se administra de forma subcutánea una vez a la semana (aprobado por la FDA para la diabetes tipo 2) diseñado a partir de la secuencia nativa del polipéptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP), con actividad agonista en los receptores GIP y GLP-1 (péptido similar al glucagón de acción prolongada). Datos preclínicos demostraron que la afinidad de tirzepatide por los receptores GIP es igual que la afinidad del GIP nativo por los receptores GIP, mientras que tirzepatide se une a los receptores GLP-1 con una afinidad aproximadamente 5 veces más débil que GLP-1 nativo. La activación GIP parece actuar de manera sinérgica con la activación del receptor GLP-1, lo que permite una mayor reducción de peso en ratones comparada con la que se consigue si se activa GLP-1 solo. En estudios fase II en personas con diabetes tipo 2, tirzepatide indujo una reducción de peso clínicamente significativa, lo que justifica que se siga investigando su empleo para el tratamiento de la obesidad.

El presente ensayo, SURMOUNT-1, evaluó la eficacia y seguridad de tirzepatide en adultos con obesidad o sobrepeso que no tenían diabetes. Es un ensayo fase III multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, que se llevó a cabo en 119 centros de 9 países.

Eran elegibles para participar aquellos adultos de 18 años de edad o más, con un índice de masa corporal (IMC) de 30 o más, o un IMC de 27 o más y al menos una complicación relacionada con el peso (hipertensión arterial, dislipemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular), y que demostraran un intento fallido de esfuerzo dietético para perder peso. Eran criterios de exclusión la presencia de diabetes mellitus, cambio en el peso corporal de más de 5 kg en los últimos 90 días previos al screening, tratamiento quirúrgico de la obesidad previo o planeado, y el tratamiento con un medicamento para perder peso en los últimos 90 días previos al screening.

El ensayo se llevó a cabo desde diciembre de 2019 hasta abril de 2022 e incluyó 2.539 participantes. Las características demográficas y clínicas basales fueron similares en ambos grupos. La edad media de los participantes fue de 44,9 años; la mayoría eran mujeres (67,5%) y blancos (70,6%). Ya a las 20 semanas de la aleatorización, el tratamiento con tirzepatide resultó en una reducción de peso significativamente mayor que con placebo, y al final del seguimiento, tras la semana 72, se cumplieron los objetivos coprimarios (cambio porcentual en el peso desde el inicio y una reducción de peso del 5% o más). Es interesante también señalar que se observaron beneficios con tirzepatide con respecto a los cambios en la circunferencia de la cintura, presión sistólica y presión arterial diastólica, nivel de insulina en ayunas y niveles de lípidos. En la semana 72, la mayoría (95,3%) de los participantes con prediabetes al inicio del estudio asignados a los grupos de tirzepatide habían vuelto a la normoglucemia, en comparación con el 61,9% de los participantes en el grupo placebo. La reducción media de la masa grasa corporal total fue el 33,9% con tirzepatide, frente al 8,2% con placebo, La relación entre la masa grasa total y la masa magra total, disminuyó más con tirzepatide (de 0,93 al inicio a 0,70 en la semana 72) que con placebo (de 0,95 a 0,88).

En este ensayo, los adultos con obesidad tenían reducciones medias de peso del 19,5% y 20,9% con dosis de 10 mg y 15 mg de tirzepatide, respectivamente, en comparación con una reducción de peso del 3,1% con placebo. Este es un grado inusualmente sustancial de reducción de peso en respuesta a un medicamento contra la obesidad, en comparación con los hallazgos observados en otros ensayos clínicos de fase III. Dado que tirzepatide es agonista dual tanto de receptor de GIP como del receptor de GLP-1, creemos que puede haber un beneficio adicional al estimular múltiples hormonas endógenas implicadas en la homeostasis energética.

“Los adultos con obesidad tenían reducciones medias de peso del 19,5% y 20,9% con dosis de 10 mg y 15 mg de tirzepatide”, indica la Dra. Beatriz Pérez Villardón. #BlogSEC Tuitéalo

Una reducción del peso corporal del 5% o más se ha considerado durante mucho tiempo el umbral clínicamente significativo para la mejora en la salud metabólica. Es de destacar que en este ensayo, la mayoría (89% a 91%) de los participantes que recibían dosis de 10 mg o 15 mg de tirzepatide alcanzaron este objetivo. Reducciones de peso ≥ 10%, ≥ 15%, y ≥ 20% producen beneficios clínicos adicionales y pueden ser necesarias para mejorar ciertas complicaciones relacionadas con el peso y, a menudo, son objetivos terapéuticos más deseados en la práctica clínica. La mayoría de los participantes alcanzaron estos tres objetivos de mayores pérdidas de peso (78-84%, 67-71% y 50- 57%, respectivamente), en los grupos de dosis de 10 mg y 15 mg. La cirugía bariátrica produce una reducción de peso de aproximadamente 25-30% a 1 o 2 años. En este estudio, el 36,2% de los participantes en el grupo de 15 mg tirzepatide alcanzaron el objetivo de reducción de peso ≥ 25%. Con reducciones de peso tan sustanciales observadas con las 3 dosis, tirzepatide puede convertirse en una herramienta importante en el manejo médico de la obesidad.

“Con reducciones de peso tan sustanciales observadas con las 3 dosis, tirzepatide puede convertirse en una herramienta importante en el manejo médico de la obesidad”, apunta la Dra. Beatriz Pérez Villardón. #BlogSEC Tuitéalo

En el presente ensayo, la reducción de peso con tirzepatide se acompañó de beneficios en todos los factores cardiovasculares y metabólicos analizados, incluyendo la circunferencia de la cintura, presión arterial sistólica y diastólica, niveles de insulina en ayunas, lípidos y niveles de aspartato aminotransferasa. Los participantes tratados con tirzepatide tuvieron un porcentaje reducción de la masa grasa aproximadamente tres veces mayor que la reducción en la masa magra, resultando en una mejora general de la composición corporal. La relación entre la pérdida de masa grasa y la pérdida de masa magra fue similar a lo observado con cambios en el estilo de vida y tratamientos quirúrgicos para la obesidad. Además, casi todos los participantes (> 95%) tratados con tirzepatide que tenían prediabetes al inicio se convirtieron en normoglucémicos al final del primer periodo del ensayo, en comparación con el 62% de participantes que recibieron placebo. Estas mejoras pueden traducirse en una reducción de riesgo de enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica, hígado graso no alcohólico y diabetes tipo 2, entre otros resultados. Futuros estudios son necesarios para probar esta hipótesis.

Este ensayo tiene ciertas limitaciones; los participantes incluidos con obesidad y sobrepeso representan una subpoblación con mayor compromiso con los esfuerzos para el control de peso que la población general con obesidad. Es más, los factores de riesgo cardiometabólicos basales medidos en la población del estudio, como la presión arterial y los niveles de lípidos, eran relativamente normales, lo que atenúa el potencial para mostrar mejoras, a pesar de lo cual se observaron cambios significativos en estas variables. En general, solo el 5,5% de los participantes del ensayo tenían sobrepeso (IMC de 27 a 30), por lo que se necesitarían más estudios en estos pacientes.

“La reducción de peso con tirzepatide se acompañó de beneficios en todos los factores cardiovasculares y metabólicos analizados”, destaca la Dra. Beatriz Pérez Villardón. #BlogSEC Tuitéalo

Referencia

Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity

  • Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, Wharton S, Pharm D, Connery L, Alves B, Kiyosue A, Zhang S, Liu B, Bunck MC, Stefanski A, en representación de los investigadores SURMOUNT-1.
  • N Engl J Med. 2022 Jun 4. doi: 10.1056/NEJMoa2206038. Epub ahead of print. PMID: 35658024.

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