Subanálisis del estudio RE-LY que estudia la eficacia y seguridad de las dos dosis de dabigatrán comparadas con warfarina en pacientes con fibrilación auricular paroxística, persistente y permanente.
Los autores muestran los datos del estudio RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) estratificados según el tipo de fibrilación auricular (FA) en el momento de la inclusión siguiendo el criterio del investigador. Se incluyeron un total de 5.943 pacientes con FA paroxística, 5.789 con FA persistente y 6.375 con FA permanente.
Los autores muestran que los pacientes con FA paroxística respecto a los de FA persistente tenían menor peso, CHADS2 más bajo, eran menos a menudo hombres, tenían una duración más corta de la FA, y era menos probable que hubieran realizado una cardioversión o hubiesen sufrido una insuficiencia cardiaca, era más probable que tuvieran hipertensión y había una menor probabilidad de haber recibido antagonistas de la vitamina K (AVK). El tiempo en rango terapéutico para los que recibían warfarina fue similar en los tres grupos, en torno al 64%.
Tras el seguimiento de dos años el porcentaje global de ictus o embolia sistémica para pacientes con FA paroxística, persistente y permanente fue similar, con un 1,32%,1,55% y 1,49% anual, respectivamente. El riesgo de sangrado mayor para pacientes con FA paroxística, persistente y permanente fue también similar con 3,57%, 3,29% y 2,92% anual, respectivamente.
Los autores muestran que la dosis de dabigatrán 150 mg/12h era más efectiva en prevención de ictus que warfarina tanto para FA paroxística (hazard ratio [HR]: 0,61; Intervalo de confianza [IC] 95%: 0,42-0,90), FA persistente (HR:0,64; IC 95%: 0,43-0,93), y en FA permanente (HR: 0,70; IC 95%: 0,48-1,01). La dosis de 110 mg/12h era comparable a warfarina para la prevención de ictus en FA persistente (HR: 0,96; IC 95%: 0,69-1,35) y en FA permanente (HR: 1,13; 95% IC: 0,81-1,57), y se comportaba mejor en FA paroxística de forma inesperada (HR: 0,60; IC 95%: 0,41-0,89). El análisis para ictus y embolismo sistémico tenía una potencia del 80% para detectar una interacción entre el tipo de FA para diferencias relativas por encima del 65%.
Los autores también realizan un análisis para el riesgo de sangrado mayor y los efectos de ambas dosis de dabigatrán contra warfarina fueron consistentes. Así la dosis de 150/12h se comportó de forma similar que warfarina en los distintos tipos de FA. En cuanto a la dosis de 110/12h se vio que reducía el riesgo de sangrado en los distintos tipos de FA, así paroxística (HR: 0,96; IC 95%: 0,77- 1,21), persistente (HR: 0,81; IC 95%: 0,64-1,03), y permanente (HR: 1,04; IC 95%: 0,82-1,33). El análisis para riesgo de sangrado tenía una potencia del 80% para detectar una interacción entre el tipo de FA para diferencias por encima del 40%.
Los autores afirman que este efecto aparentemente mejor de dabigatrán 110 mg para el subgrupo de FA paroxística no tiene una explicación biológicamente plausible, ya que los niveles y concentración pico del fármaco en los tres subgrupos de FA no difería una vez revisado este dato. Por todo ello, afirman que debido a que no se planteara dicha hipótesis para evaluar este efecto se puede explicar probablemente este hallazgo por azar.
Comentario
Los datos mostrados proceden de un carta científica publicada recientemente en JACC, probablemente por las dudas existentes al respecto de este hallazgo de difícil explicación que obligaba a una aclaración definitiva. Los autores, como se menciona al final de dicha carta, concluyen que el beneficio de dabigatrán comparado con warfarina en eficacia y seguridad fue similar en los pacientes con FA paroxística, persistente y permanente.
La carta nos muestra dos elementos de interés:
1) En pacientes incluidos dentro de un ensayo clínico como RE-LY, los que presentaban FA paroxística tenían una menor probabilidad de haber recibido antagonistas de la vitamina K (AVK) respecto tanto a persistente o permanente, lo que de nuevo nos indica que quizás se esté considerando a la FA paroxística como una entidad de un menor riesgo embólico, cuando las últimas guías no cambian la estrategia de anticoagulación según sea un tipo u otra, y los hallazgos recientes de la literatura científica siguen demostrando que el riesgo embólico es similar para cualquier tipo de FA.
2) El riesgo de los análisis por subgrupos, si la potencia es suficiente y la diferencia es superior como ocurre aquí, debería creerse lo que encontramos, pero el resultado no es biológicamente plausible, podríamos plantearnos entonces por qué se ha especificado previamente dicho subanálisis. Hay múltiples ejemplos de los riesgos de realizar análisis por subgrupos, como se vio en GISSI y los signos del zodiaco, o recientemente en PLATO por su resultado zonas geográficas (América del Norte), lo que obligó a la revisión del estudio por la FDA. ¿Qué hubiese pasado si alguno de los análisis por subgrupos de RE-LY fuese desfavorable? ¿Se podría plantear que un resultado negativo o positivo sería un hallazgo por azar al realizar múltiples comparaciones?
Afortunadamente para nuestra práctica clínica habitual los resultados de los análisis por subgrupos en RE-LY no han mostrado diferencias.
Referencia
- Greg Flaker, Michael Ezekowitz, Salim Yusuf, Lars Wallentin, Herbert Noack, Martina Brueckmann, Paul Reilly, Stefan H. Hohnloser y Stuart Connolly.
- J Am Coll Cardiol, 2012; 59:854-855.
