Este estudio de Goodman y colaboradores nace de la necesidad de clarificación del significado clínico de la interacción entre el clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), ya que dicha interacción parece poco clara actualmente en cuanto a términos de mortalidad cardiovascular, sangrados…
Para ello examinaron la relación entre el uso de IBP y la presencia de episodios cardiovasculares (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) durante 1 año de seguimiento en pacientes con síndrome coronario agudo aleatorizados a clopidogrel o ticagrelor dentro de un análisis de subgrupos preespecificado no aleatorizado dentro del ensayo clínico Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO).
Dentro de los resultados podemos destacar que el porcentaje de pacientes que sufrieron el objetivo primario fue mayor en el grupo de individuos que recibían IBP (n=6539) respecto a aquellos que no recibían un IBP (n=12060) en el momento de la aleatorización, tanto si estaban dentro del grupo de clopidogrel (13,0% versus 10,9%; hazard ratio [HR] ajustado 1,20; intervalo de confianza [IC] 95% 1,04 –1,38) como el grupo de ticagrelor (11,0% versus 9,2%; HR 1,24; IC 95% 1,07–1,45). Los pacientes que recibían fármacos gastrointestinales distintos de los IBP tenían un porcentaje de cumplimiento del objetivo primario similar al de aquellos que recibían IBP (IBP versus tratamiento gastrointestinal distinto al IBP: clopidogrel, HR 0,98; IC 95% 0,79 –1,23; ticagrelor, HR 0,89; IC 95% 0,73–1,10). En cambio, los pacientes que no recibían un tratamiento gastroprotector tenían un porcentaje de episodios cardiovasculares significamente menor (IBP versus no recibir tratamiento gastrointestinal: clopidogrel, HR 1,29; IC 95% 1,12–1,49; ticagrelor, HR 1,30; 95% IC, 1,14 –1,49).
Con los resultados presentados los autores concluyen que el uso de IBP se asocia de forma independiente con un porcentaje mayor de eventos cardiovasculares en pacientes con síndrome coronario que reciben tratamiento con clopidogrel. Sin embargo, en este estudio se ha encontrado una asociación similar de episodios cardiovasculares y uso de IBPs durante el tratamiento con ticagrelor y con otros tratamientos gastrointestinales distintos a los IBP. Los autores afirman que en el ensayo PLATO la asociación entre uso de IBPs y eventos adversos podría deberse a un efecto de confusión, donde el uso de IBPs actúa más como un marcador que como una causa de un mayor porcentaje de episodios cardiovasculares durante el seguimiento.
Comentario
El tema del clopidogrel y el uso de IBPs está siendo muy controvertido en los últimos años y probablemente esto se deba a la falta de rigor en la metodología que llevó a las diferentes conclusiones que han aparecido en el transcurso de los años desde que afloraron las primeras evidencias al respecto. Este tema ha generado alertas farmacéuticas, cambios en prospectos de los productos, vuelta a antiguos tratamientos gastroprotectores, y en pleno año 2012 podemos afirmar, sin miedo a equivocarnos, que sigue poco claro qué hacer.
Este estudio muestra elementos muy interesantes, ya que por un lado nos dice que quizás los pacientes que reciben cualquier IBP sean pacientes de mayor riesgo per se y, por otro lado, el resultado de ticagrelor resta plausibilidad a la explicación farmacodinámica de clopidogrel con algunos IBP, así como el resultado que muestran los protectores gástricos distintos a los IBP tampoco parece que nos ayude a entender esa tan clara interacción clopidogrel-IBP.
Si nos detenemos en la población que recibe IBPs en este estudio vemos que presentan características diferenciales respecto a los que no los reciben, así la población con IBPs es mayor, presenta con mayor frecuencia historia previa de dislipemia, tratamiento con estatinas, enfermedad renal crónica, arteriopatía periférica, intervencionismo coronario percutáneo, cirugía de revascularización coronaria, o EPOC, además presentaban scores de riesgo TIMI y GRACE mayores, y como diagnóstico índice predominaba el SCASEST, era más frecuente la historia de úlcera péptica y niveles más bajos de hemoglobina, lo único que aparecía con menor frecuencia era la insuficiencia cardiaca previa y la depresión del segmento ST. Las características basales en la distribución ticagrelor versus clopidogrel no mostraban diferencias.
Obviamente es un estudio con múltiples limitaciones: aunque es un análisis preespecificado se realizan múltiples comparaciones con numerosos subgrupos (lo que aumenta que resultados se deban al azar), el uso de IBP no fue aleatorizado (lo que significa aumento de factores de confusión, y puede no compensarse a pesar de análisis tipo propensity y multivariables), el IBP pudo iniciarse o ser suspendido a lo largo del seguimiento (a pesar de análisis según tiempo de evolución realizados, nada se sabe de la adherencia de los pacientes), existe una limitada evidencia de que IBP pueden estar interfiriendo la respuesta al ácido acetilsalicílico (los datos son contradictorios en la literatura, pero puede explicar esta respuesta similar para clopidogrel y ticagrelor), estamos ante un análisis dentro de un ensayo clínico lo que excluye poblaciones de alto riesgo para sangrado y ciertas comorbilidades, y por último no se puede excluir que una pequeña parte del aumento del riesgo para episodios cardiovasculares pueda estar mediada por la interacción clopidogrel-IBP.
Los autores concluyen al final de su artículo que a pesar de ser una comparación no aleatorizada, sus hallazgos no apoyan la necesidad de evitar el uso concomitante de IBP con clopidogrel o ticagrelor. Además curiosamente los pacientes que recibieron IBPs presentaron mayor incidencia de sangrado a pesar de estar protegiéndose con esos fármacos; probablemente en mi opinión, lo que nos está reflejando la toma de IBPs es que es un paciente de mayor riesgo cardiovascular donde como otros registros han mostrado, la incidencia de complicaciones hemorrágicas será mayor. Otro hallazgo destacable es que los polimorfismos de CYP2C19 apuntan más a un marcador de riesgo que a un efecto farmacocinético en esta población.
Estudios como este son muy necesarios para aclarar esta situación de incertidumbre a la que nos enfrentamos en pacientes tras un síndrome coronario agudo que van a precisar doble antiagregación a lo largo de un año, y donde las guías por ahora nos siguen recomendando la gastroprotección en estas situaciones agudas, pero la duda sigue abierta: ¿cuál es el gastroprotector que nos otorga la mayor seguridad? Esperemos que nuevos estudios aporten luz a esta situación.
Referencia
- Shaun G. Goodman, Robert Clare, Karen S. Pieper, José C. Nicolau, Robert F. Storey, Warren J. Cantor, Kenneth W. Mahaffey, Dominick J. Angiolillo, Steen Husted, Christopher P. Cannon, Stefan K. James, Jan Kilhamn, P. Gabriel Steg, Robert A. Harrington, Lars Wallentin.
- Circulation. 2012; 125: 978-986.
Unique identifier: NCT00391872. Autores: Investigadores del estudio PLATO.
