Estudio prospectivo aleatorizado que compara aspirina y warfarina para la prevención de muerte, ictus o hemorragia intracerebral en pacientes con depresión severa de la función ventricular izquierda y ritmo sinusal.
La metodología del ensayo clínico conocido como WARCEF (Warfarin versus Aspirin in Reduced Cardiac Ejection Fraction) consistió en determinar si la warfarina (con un objetivo para el ratio internacional normalizado-INR entre 2,0 y 3,5) o la aspirina (a una dosis diaria de 325 mg) era un mejor tratamiento para los pacientes en ritmo sinusal que tenían una fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) reducida (FEVI media de 25%). Siguieron a 2.305 pacientes hasta 6 años (media [±DE] 3,5±1,8). El objetivo primario fue el tiempo transcurrido hasta un primer episodio compuesto formado por ictus isquémico, hemorragia intracerebral, o muerte por cualquier causa.
Los resultados obtenidos fueron 7,47 episodios por cada 100 pacientes-año para el grupo warfarina y 7,93 en el grupo aspirina (hazard ratio con warfarina 0,93; intervalo de confianza [IC] 95% 0,79-1,10; P=0,40). Debido a esto se infiere que no existe una diferencia significativa global entre los dos tratamientos. En análisis según tiempo de evolución desde la inclusión (time-varying analysis) el hazard ratio fue cambiando a lo largo del tiempo, favoreciendo ligeramente a la warfarina respecto a aspirina a partir del cuarto año de seguimiento, pero este hallazgo fue solo marginalmente significativo (p= 0,046). La warfarina comparada con aspirina se asoció con una significativa reducción en la tasa de ictus isquémicos a lo lardo del periodo de seguimiento (0,72 eventos por 100 pacientes-año vs. 1,36 por 100 pacientes-año; hazard ratio 0,52; IC 95% 0,33-0,82; P= 0,005). La tasa de hemorragias mayores fue de 1,78 episodios por 100 pacientes-año en el grupo con warfarina comparado con el 0,87 del grupo aspirina (P<0,001). Las tasas de hemorragia intracerebral e intracraneal no difirieron significativamente entre los 2 grupos de tratamiento (0,27 eventos por 100 pacientes-año con warfarina y 0,22 con aspirina, P=0,82).
Los autores concluyen que en los pacientes con FEVI reducida que están en ritmo sinusal, no existe una diferencia global significativa en el objetivo primario entre el tratamiento con warfarina y el tratamiento con aspirina. Un riesgo reducido para ictus isquémico con warfarina fue contrabalanceado por un riesgo aumentado para hemorragias mayores. Los autores añaden como último punto que la elección entre aspirina y warfarina debería individualizarse en estos pacientes.
Comentario
La insuficiencia cardiaca se ha asociado con un estado de hipercoagulabilidad, formación de trombos en el ventrículo izquierdo y embolismo cerebral. También se ha visto una relación tanto con la muerte súbita como con la muerte que resulta de una progresiva insuficiencia cardiaca que puede estar causada por episodios aterotrombóticos no detectados. Como resultado de esta información surge el posible mecanismo que explicaría por qué el uso de anticoagulantes orales podría tener un papel en el tratamiento de pacientes con IC crónica que estén en ritmo sinusal. A pesar de eso, el papel de los anticoagulantes orales comparado con la aspirina no se había tratado de aclarar en pacientes con IC crónica. Los primeros estudios realizados en los años 50 mostraban que la anticoagulación reducía las tasas de episodios embólicos y muerte, pero mucho de los pacientes en los estudios iniciales tenían fibrilación auricular y enfermedad valvular clínicamente significativa, haciendo por ello la interpretación de estos ensayos sumamente compleja. Incluso análisis retrospectivos de datos de grandes ensayos como SCD-HEFT que incluían pacientes con FEVI reducida han mostrado resultados conflictivos. Obviamente estos hallazgos previos van a tener un valor limitado dado que el uso de los anticoagulantes no se aleatorizaba o controlaba, los datos eran retrospectivos, y los objetivos primarios no estaban predefinidos, y además incluían pacientes con fibrilación auricular. Este el escenario del que parte el WARCEF.
En un editorial acompañante al artículo cuyos autores son John W. Eikelboom y Stuart J. Connolly destacaría las siguientes afirmaciones al respecto de WARCEF, para ellos los resultados proporcionan a los clínicos claras respuestas a la pregunta que inicia el estudio sobre la validez de warfarina en IC, es decir, que la uso de warfarina no parece salir muy favorecido para apoyar su uso en esta población de pacientes. Además señalan que solo un 43% de los pacientes tenían evidencia de cardiopatía isquémica subyacente, si a esto agregamos que se excluyen los que tenía fibrilación auricular conocida, significa que el ensayo estaba principalmente estudiando si la terapia anticoagulante para el embolismo procedente del ventrículo izquierdo o la FA subclínica mostraría una reducción del objetivo primario de muerte o ictus. Incluso los autores del artículo original afirman que el efecto a partir del 4ª año favorable a warfarina es de una “significación clínica incierta”.
Como se muestra en la editorial de Eikelboom los resultados WARCEF son consistentes con otros 3 estudios aleatorizados previos: HELAS (Heart Failure Long-Term Antithrombotic Study), WASH (Warfarin/Aspirin Study in Heart Failure) y WATCH (Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure), siendo estos de menor tamaño con anticoagulante versus aspirina donde no se observaba reducción de la mortalidad en IC. Este ensayo proporciona evidencia clara de que los anticoagulantes previenen los ictus, especialmente los embólicos, en pacientes con IC y severa depresión sistólica, pero la tasa de ictus en esta población es tan baja que no justifica el uso rutinario de warfarina en la mayoría de los pacientes con IC, a la luz del aumento del riesgo de sangrado.
Sin embargo, quizás nos aporte información de algún subgrupo que se pueda beneficiar según los resultados mostrados, probablemente los pacientes con IC que se acompañe de FA e historia de ictus embólico o formación de trombo ventricular izquierdo, así como los pacientes con enfermedad coronaria aterotrombótica (la causa de IC más común y que responde a anticoagulantes). Es esperable que warfarina reduzca las tasas de ictus isquémico y el infarto de miocardio fatal y no fatal en pacientes con IC que tengan enfermedad coronaria, ya que la warfarina es altamente efectiva en la prevención.
Resultados como los de este estudio WARCEF en IC pueden estimular la futura evaluación de los nuevos anticoagulantes en pacientes con enfermedad coronaria subyacente que no tengan una disfunción sistólica avanzada.
Referencia
Warfarin and Aspirin in patients with Heart Failure and Sinus Rhythm
- Shaun G. Goodman, Robert Clare, Karen S. Pieper, José C. Nicolau, Robert F. Storey, Warren J. Cantor, Kenneth W. Mahaffey, Dominick J. Angiolillo, Steen Husted, Christopher P. Cannon, Stefan K. James, Jan Kilhamn, P. Gabriel Steg, Robert A. Harrington, Lars Wallentin.
- N Engl J Med 2012. DOI: 10.1056/NEJMoa1202299.
Clinical Trial Registration Unique identifier: NCT00041938.
