Estudio doble ciego, controlado mediante placebo de forma cruzada, para evaluar el papel de la ivabradina en la taquicardia sinusal inapropiada sintomática durante un período de 6 semanas.
Este estudio se plantea según la hipótesis de que la ivabradina por sus propiedades de bloqueo del receptor If, pueda selectivamente atenuar la tasa elevada de descarga de las células del nodo sinusal, a las que se les atribuye la aparición de la taquicardia sinusal inapropiada.
El objetivo de los autores en base a esto fue plantear un estudio en taquicardia sinusal inapropiada sintomática para evaluar el papel de la ivabradina, utilizando un diseño, doble ciego, controlado mediante placebo de forma cruzada.
La metodología empleada fue la siguiente: 21 pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo (=10) o ivabradina 5 mg 2 veces al día (n=11) durante 6 semanas. Tras un periodo de lavado, los pacientes se cruzaron durante un periodo adicional de 6 semanas. Cada paciente fue evaluado en cuanto a sintomatología y frecuencia cardiaca al principio y al final de cada fase.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes: tras la toma de ivabradina los pacientes refirieron una eliminación de más del 70% de los síntomas (riesgo relativo: 0,25; 95% IC: 0,18-0,34; p<0,001), con 47% de ellos experimentando la completa eliminación de los mismos. Estos efectos se acompañaron de una significativa reducción de la frecuencia cardiaca en reposo (desde 88 ± 11 latidos/min a 76 ± 11 latidos/min, p = 0,011), al levantarse (desde 108 ± 12 latidos/min a 92 ± 11 latidos /min, p < 0,0001), durante 24 h (desde 88 ± 5 latidos /min a 77 ± 9 latidos/min, p = 0,001), y durante el esfuerzo (desde 176 ± 17 latidos/min a 158 ± 16 latidos/min, p = 0,001). La administración de ivabradina se asoció también con un significativo aumento de la capacidad para realizar ejercicio. No se observaron efectos cardiovasculares adversos en ninguno de los pacientes mientras tomaban la ivabradina.
Ante estos resultados los autores concluyen que en esta cohorte la ivabradina mejoró los síntomas asociados con la taquicardia sinusal inapropiada y completamente los eliminó en aproximadamente la mitad de los pacientes. Estos hallazgos sugieren que la ivabradina podría ser un importante agente para mejorar los síntomas en pacientes con taquicardia sinusal inapropiada.
Comentario
La taquicardia sinusal inapropiada (TSI) es un síndrome clínico caracterizado por palpitaciones no paroxísticas en reposo y/o tempranamente durante el ejercicio asociado con un aumento relativo o absoluto de la frecuencia sinusal por encima de lo proporcional a la necesidad fisiológica. Las manifestaciones clínicas de este síndrome son diversas y variables. Los pacientes son principalmente mujeres jóvenes, y los síntomas clínicos van desde palpitaciones intermitentes con síntomas multisistémicos incluyendo mareo, presíncope, síncope, intolerancia ortostática, dolor de pecho o presión, dolor de cabeza, mialgias, disnea, fatiga, malestar abdominal, ansiedad y depresión. En el electrocardiograma de 12 derivaciones, la morfología de la onda P durante la taquicardia es casi idéntica a la del ritmo sinusal. Aunque la frecuencia cardiaca media de 24 horas o en periodo diurno (FC) superior a 95 latidos/min o un aumento del ritmo del seno de una posición supina/semiortostática a una posición de pie unos 25 a 30 latidos/min ofrecen algunos parámetros cuantificables para la TSI (y que se usaron como elementos a cumplir para la inclusión en este estudio), el diagnóstico puede ser difícil de alcanzar. De hecho, los síntomas pueden ser diferentes de palpitaciones y de forma reproducible pueden ocurrir con frecuencias cardiacas más bajas que las convencionalmente aceptadas. Además, la reproducibilidad y la correlación de los síntomas, actividad y frecuencia cardiaca puede ser difícil de alcanzar en un mismo paciente.
La fisiopatología de TSI no se conoce bien, aunque mecanismos tales como excesiva influencia simpática, influencia parasimpática reducida, frecuencia cardiaca intrínseca excesiva, actividad ectópica del nodo sinusal, y anticuerpos contra los receptores beta se han propuesto como sustratos para esta arritmia. Independientemente del mecanismo primario, un denominador común potencialmente involucrado en un ritmo sinusal acelerado es una activación más alta que la normal durante la diástole de la corriente 'marcapasos' If, la corriente iónica conocida por generar la despolarización diastólica espontánea del nódulo sinoauricular, sobre la que actuará la ivabradina.
El estudio que mostramos obviamente presenta limitaciones tales como que el tamaño de la muestra con suficiente poder para diferenciar la reducción de síntomas (con 8 pacientes por grupo era suficiente) no nos va a permitir distinguir respondedores de no respondedores y tampoco valorar los posibles predictores de respuesta. El seguimiento fue escaso con lo cual no es valorable su efecto a largo plazo tanto en eficacia como en seguridad, aunque parece que la eficacia tiende a aumentar al pasar de 3 a 6 meses, por datos aportados en estudios previos.
En un editorial acompañante al artículo, Melvin M. Scheinman y Vasanth Vedantham, afirman que la metodología rigurosa y los resultados positivos proporcionan evidencia convincente de la eficacia a corto plazo de la ivabradina en TSI; sin embargo, la seguridad y la eficacia a largo plazo no están definidas. Por lo tanto, antes de que esta terapia con ivabradina pueda ser rutinariamente adoptada como terapia de primera línea se necesitarán datos adicionales sobre la eficacia y seguridad a largo plazo en esta población de pacientes, así como estudios que incluyan múltiples centros y un mayor número de pacientes.
La principal conclusión desde mi punto de vista es que a veces con muy pocos pacientes y una hipótesis plausible pueden publicarse trabajos que abren la vía a estudios de mayor envergadura, siendo este estudio un buen ejemplo de ello con únicamente 21 pacientes.
Referencia
- Riccardo Cappato, Serenella Castelvecchio, Cristian Ricci, Elisabetta Bianco, Laura Vitali-Serdoz, Tomaso Gnecchi-Ruscone, Mario Pittalis, Luigi De Ambroggi, Mirko Baruscotti, Maddalena Gaeta, Francesco Furlanello, Dario Di Francesco and Pier Paolo Lupo.
- J Am Coll Cardiol 2012;60:1323-1329.
