Estudio que evalúa el impacto de las hospitalizaciones repetidas en pacientes con insuficiencia cardiaca y el efecto de eplerenona sobre este evento, mostrando una nueva metodología para el análisis estadístico de este tipo de eventos de gran interés en las patologías crónicas.
Este estudio nace sobre la base de que se conocía que la eplerenona prolonga el tiempo en el que se produce una primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o retarda la aparición de la muerte cardiovascular en pacientes con una insuficiencia cardiaca ligera. En las enfermedades crónicas como la insuficiencia cardiaca, que se caracterizan por las hospitalizaciones repetidas, el analizar todas las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, no únicamente la primera, podría proporcionarnos una información mucho más completa al respecto de los beneficios de un tratamiento.
La metodología y resultados para este subanálisis del ensayo clínico EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and SurvIval Study in Heart Failure) fueron los siguientes que citamos a continuación. El ensayo comparaba eplerenona con placebo en 2.737 pacientes con insuficiencia cardiaca leve, seguidos durante una mediana de 2,08 años (Rango intercuartílico 1,08-3,10). Los datos fueron recogidos sobre todas las hospitalizaciones, con un foco especial sobre aquellas debidas a insuficiencia cardiaca. Las tasas de hospitalización en los grupos de eplerenona y placebo fueron de 10,70 y 16,99 por 100 pacientes año respectivamente. Ante la asimetría (skewness) en la frecuencia de hospitalizaciones es factible el uso del modelo lineal generalizado negativo binomial (en inglés 'Negative Binomial generalized linear model'), el rate ratio (eplerenona versus placebo) fue de 0,53 (intervalo de confianza del 95% 0,42-0,66; P<0,0001). Un gráfico de las tasas acumulativas de hospitalización a lo largo del tiempo reveló que la mayoría de la reducción del riesgo en los pacientes que recibían eplerenona ocurrió durante el primer año de seguimiento. Varias variables en el momento basal resultaron fuertemente predictoras del riesgo de hospitalización (edad, frecuencia cardiaca elevada, presión arterial baja, FEVI disminuida, QRS de mayor duración, bloqueo de rama izquierda, bajo índice de masa corporal, etiología isquémica, mayor duración de la insuficiencia cardiaca, niveles bajos de hemoglobina, niveles altos de creatinina, y tasa de filtrado glomerular estimada baja). Métodos estadísticos más complejos, ajustando por mortalidad (como información censurada), convirtieron estas diferencias insignificantes para estos hallazgos.
Los autores concluyen que la eplerenona reduce de forma importante el riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en una mayor extensión que la que sería captada estudiando únicamente el tiempo a la primera hospitalización. Los ensayos clínicos futuros sobre insuficiencia cardiaca se pueden beneficiar de la incorporación como elemento de análisis las hospitalizaciones repetidas dentro de la evaluación primaria de los efectos de un tratamiento.
Comentario
Como es sabido las tres mayores consecuencias de la insuficiencia cardiaca son los síntomas, los ingresos hospitalarios debido a un empeoramiento y la muerte prematura. Dado que los síntomas son subjetivos y difíciles de cuantificar, y que los fármacos que mejoraban la sintomatología han mostrado también que aumentaban la mortalidad, el foco se ha movido hacia la muerte y los ingresos hospitalarios como los objetivos más importantes que se deben incluir en cualquier ensayo clínico para evaluar un nuevo tratamiento para la insuficiencia cardiaca. Típicamente, estos se han utilizado de forma conjunta en objetivos compuestos, que habitualmente se analizan como tiempo a un primer evento. Sin embargo, esta aproximación no mide el verdadero impacto de los ingresos hospitalarios debidos a un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca tanto sobre el individuo como sobre los sistemas sanitarios ya que los pacientes van a experimentar múltiples, recurrentes ingresos durante el curso de su enfermedad. No solo van a resultar muy estresantes para los pacientes como para sus cuidadores, sino que además esos ingresos hospitalarios van a suponer el principal motor de los enormes costes que la insuficiencia cardiaca supone a los sistemas sanitarios. Además no se conoce si los tratamientos son tan efectivos para reducir los eventos recurrentes respecto a los iniciales.
Debido a lo dicho anteriormente, estos eventos recurrentes, no mortales, van ser importantes en cuanto a su cuantificación aunque no está claro cómo debe hacerse esto estadísticamente, y en el texto del artículo se explican las formas de hacerlo y las diferencias de forma bastante clara. Esto no es algo nuevo, ya los primeros ensayos clínicos sobre insuficiencia cardiaca intentaron cubrir este aspecto utilizando el método de 'días vivo y fuera del hospital'. Cualquier tipo de análisis que empleemos debe tener en cuenta el riesgo competitivo de la muerte, dado que el ingreso por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca acentúa el riesgo de muerte (y los pacientes muertos ya no pueden ser más veces ingresados).
Una de las limitaciones del estudio es que no fue un análisis preespecificado inicialmente lo que reduce el poder estadístico para algunas comparaciones, y algunas diferencias entre los tratamientos pueden verse atenuados por el uso abierto de los antagonistas de los receptores de aldosterona durante el seguimiento, particularmente tras la primera hospitalización.
Este tipo de análisis probablemente comience a imponerse en cualquier patología crónica para evaluar la efectividad de los tratamientos, por lo que es recomendable ir conociendo en qué consiste para posteriores publicaciones que seguro ya están en camino.
Referencia
- Jennifer K. Rogers; John J.V. McMurray; Stuart J. Pocock; Faiez Zannad; Henry Krum; Dirk J. van Veldhuisen; Karl Swedbergm; Harry Shi; John Vincent; Bertram Pitt.
- Circulation. 2012; Published online before print October 5, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.110536
- Unique identifier: NCT00232180
- Investigadores del estudio EMPHASIS-HF
