AMG 145, un anticuerpo monoclonal efectivo en la reducción del LDL en la hipercolesterolemia familiar

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Un estudio de fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con un grupo control de toma de placebo, donde se ha evaluado un rango de dosis de AMG 145 (anticuerpo monoclonal actúa contra la Proproteína-Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9), así como su eficacia y seguridad en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

A pesar del tratamiento con estatinas muchos pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica no alcanzan los objetivos de deseados de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). AMG 145 es un anticuerpo monoclonal completamente humano que actúa contra la Proproteína-Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9) serin proteasa, que ha demostrado reducciones del C-LDL en ensayos clínicos de fase 1. En este entorno se plantea este artículo que comentamos, el estudio RUTHERFORD (Reduction of LDL-C With PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder), en fase 2, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, con un grupo control de toma de placebo, donde se ha evaluado un rango de dosis de AMG 145, así como su eficacia y seguridad en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

La metodología del estudio fue la siguiente: los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica diagnosticada, según los criterios de Simon, con C-LDL mayor de 2,6 mmol/L (100 mg/dL) a pesar de tratamiento con estatinas con o sin ezetimiba que fueron aleatorizados 1:1:1 a AMG 145 350 mg, AMG 145 420 mg, o placebo administrado subcutáneamente cada 4 semanas. El objetivo primario fue el cambio porcentual de C-LDL desde el momento basal a la semana 12.

De los 168 pacientes aleatorizados, 167 recibieron el producto bajo investigación y fueron incluidos en el grupo completo para su análisis (edad media [DE] 50 [13] años; 47% mujeres; 89% raza blanca, C-LDL basal medio [DE] 4,0 [1,1] mmol/L (156 [42] mg/dL)). A la semana 12, la reducción de C-LDL medido de una preparación ultracentrifugada (media de mínimos cuadrados [error estándar (EE)]) fue de 43 (3) % y 55 (3) % con AMG 145 305 mg y 420 mg, respectivamente, comparado con el 1 (3) % de incremento con placebo (P<0,001 para ambos grupos de dosis). Eventos adversos graves (no considerados en relación con el tratamiento) ocurrieron en 2 pacientes bajo tratamiento con AMG 145.

Los autores concluyeron que el anticuerpo AMG 145 administrado cada 4 semanas conllevó unas rápidas y sustanciales reducciones del C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica a pesar de uso intensivo de estatinas, con o sin ezetimiba, con mínimos efectos adversos y buena tolerabilidad.

Comentario

La hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) es uno de los trastornos genéticos más comunes en humanos afectando en el mundo a unos 12 millones de personas, asociándose de forma significativa a una manifestación temprana de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Se acepta una prevalencia de 1 caso cada 500 individuos en la mayoría de las poblaciones, con una frecuencia incrementada donde un efecto de gen fundador está presente, situación que ocurre entre los canadienses de origen francés o los Afrikane de Sudáfrica. La HFHe se caracteriza por un C-LDL elevado, normalmente > 5,2 mmol/L (200 mg/dL) y si no se trata aparece de forma precoz la enfermedad cardiovascular antes de los 50 años en varones y los 60 años en mujeres. Existen unos criterios para el diagnóstico de este trastorno genético y que se utilizaron en este trabajo para la inclusión y que se conocen como criterios de Simon Broome, se recomiendan estas referencias al respecto para su conocimiento:

En un 98% de los pacientes con HFHe, esta aparece como consecuencia de un defecto atribuible a mutaciones de pérdida de función en alelos para el receptor de LDL, de las cuales han sido 1.600 mutaciones distintas; causas menos comunes incluyen defectos en la apolipoproteína B (ApoB), la proteína que se une al receptor LDL, y la reconocida más recientemente, mutaciones de ganancia de función en la Proproteína-Convertasa Subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9) serin proteasa.

Es sabido que las estatinas, ezetimiba, los nuevos secuestrantes de ácidos biliares y las formulaciones de liberación retardada de niacina han resultado en una significativa mejora en el tratamiento de la HFHe en las últimas dos décadas, con reducciones aparentes en la morbilidad y mortalidad cardiovascular; sin embargo, a pesar de la capacidad de esos fármacos en combinación para reducir los niveles de C-LDL en un 50-65% muchos de los pacientes con HFHe son todavía incapaces de alcanzar los objetivos de C-LDL. El papel de PCSK9, una proteasa secretada que se ha relacionado con la regulación de la actividad del receptor LDL hepático está bien establecido a través de la genética humana y los modelos animales. Se ha visto que el bloqueo de la unión de PCSK9 al receptor LDL mediante anticuerpos monoclonales es efectivo en disminuir el C-LDL en humanos. Y el anticuerpo monoclonal de este estudio AMG145 ya había demostrado que al actuar sobre PCSK9 conseguía reducciones de un 81% frente a placebo en estudios de fases y el efecto se mantenía durante 28 días tanto en pacientes sin HFHe como un pequeño grupo de pacientes con HFHe bajo tratamiento con estatinas.

En este entorno se plantea este ensayo en fase 2 con un anticuerpo monoclonal a distintas dosis, obviamente las limitaciones vienen de una corta duración. Lo que hará necesario estudios de mayor duración para confirmar la reducción sostenida del C-LDL, así como la seguridad y tolerabilidad de AMG 145, y que de hecho están en marcha:

Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study - DESCARTES; que evalúa efectos a las 52 semanas.
Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk -FOURIER que evalúa efectos sobre muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un seguimiento de unos 5 años.

Si se demuestra un perfil de eficacia y seguridad a largo plazo es probable que AMG 145 pueda beneficiar potencialmente a los pacientes con HFHe incapaces de alcanzar el nivel de C-LDL óptimo a pesar de la toma de estatinas y otros hipolipemiantes. Seguiremos atentos a nuevos avances en este campo que parece que por fin podrá ir más allá de las estatinas.