Nuevos anticoagulantes orales: ¿existe un efecto de clase?

Metaanálisis realizado en pacientes con fibrilación auricular empleando los datos de los ensayos aleatorizados de fase II y fase III, en los que se compararon los nuevos anticoagulantes orales con los antagonistas de la vitamina K, y donde se pretende estudiar un posible 'efecto de clase' sobre la reducción de ictus/embolia periférica, sangrado mayor y mortalidad (por todas las causas y cardiovascular).

Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) han sido propuestos como alternativas a los antagonistas de la vitamina K (AVKs) para la prevención del ictus y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular. Cuando se han estudiado individualmente en los distintos ensayos, los NACOs fueron al menos no inferiores a los AVKs, pero una clara superioridad en lo que se refiere a mortalidad vascular y por todas las causas no ha sido probada de forma consistente.

Este metaanálisis publicado en Circulation trata de cubrir ese vacío en cuanta a su valor como grupo comparado con los AVKs (acenocumarol y warfarina). Los autores realizaron un metaanálisis con los datos de los ensayos aleatorizados de fase II y fase III en los que se compararon los NACOs con los AVKs en pacientes con fibrilación auricular. Para ello recurrieron a las siguientes fuentes: bases de datos MEDLINE y EMBASE, añadiendo datos de libros de abstracts de conferencias y la web www.clinicaltrials.gov, en las que se buscó información hasta julio de 2012 sin restricciones de lenguas. Dos revisores realizaron un análisis de los artículos independiente y una valoración de la calidad del estudio. Se recogieron como datos de interés mortalidad por todas las causas y de origen cardiovascular, ictus o embolismo sistémico, ictus isquémico, sangrado mayor e intracraneal, e infarto de miocardio. Los NACOs fueron agrupados para realizar una comparación respecto a los AVKs, calculando los riesgos relativos (RRs) agrupados y asociados con sus intervalos de confianza (ICs) del 95%. Se introdujeron finalmente un total de 12 estudios (3 administrando dabigatrán, 4 administrando rivaroxabán, 2 a administrando apixabán, y 3 administrando edoxabán) que englobaron un total de 54.875 pacientes. Los NACOs redujeron significativamente la mortalidad total (5,61% vs. 6,02%; RR 0,89; IC 95% 0,83–0,96), mortalidad cardiovascular (3,45% vs. 3,65%; RR 0,89; IC 95% 0,82–0,98), y el ictus/embolismo sistémico (2,40% vs. 3,13%; RR 0,77; IC 95% 0,70–0,86). Hubo una tendencia hacia la reducción del sangrado mayor (RR 0,86; IC 95% 0,72–1,02) con una significativa reducción de la hemorragia intracraneal (RR 0,46; IC 95% 0,39–0,56). No se observaron diferencias en la incidencia de infarto de miocardio.

Los autores del metaanálisis concluyen que los NACOs se asocian con un beneficio clínico global al compararse con los AVKs, si bien matizan que se necesitan investigaciones adicionales para confirmar estos hallazgos fuera del contexto de los ensayos aleatorizados.

Comentario

Los AVKs son efectivos en la prevención del ictus, principalmente en los de origen isquémico, en los pacientes con fibrilación auricular (FA), resultando en una reducción del riesgo relativo de un 64% cuando se compara con placebo y de un 37% cuando la comparación es con antiagregantes. Por dicha razón, hasta ahora se habían recomendado los AVKs en todos los pacientes con FA con un riesgo moderado a alto para ictus o embolismo sistémico. Sin embargo, los AVKs presentan limitaciones significativas, particularmente por su impredecible respuesta anticoagulante y las numerosas interacciones con la alimentación y fármacos lo que obliga a una monitorización frecuente en laboratorio de su dosificación; estas limitaciones hacen que el tratamiento con estos AVKs sea problemático en muchos pacientes, lo que resulta en que únicamente casi la mitad de todos los pacientes potencialmente elegibles con FA sean tratados con dichos fármacos, aspectos que expone al resto a un riesgo importante de presentar una patología altamente incapacitante y que acarrea un alto coste sociosanitario.

Durante los últimos años, los NACOs que incluyen los inhibidores directos de la trombina y los inhibidores del factor Xa, han sido desarrollados y tiene el potencial de superar algunas de las limitaciones de los AVKs, ya que tienen muchísimas menos interacciones alimenticias y farmacológicas, y un efecto anticoagulante más predecible, lo que permite una dosificación fija sin la necesidad de monitorización mediante análisis, y supone un importante recorte en el gasto que implica dicha infraestructura. Además su vida media corta podría suponer ventajas adicionales, por ejemplo, si se necesita su interrupción temporalmente en caso de una intervención quirúrgica o en el caso de una complicación hemorrágica.

Las fortalezas de este estudio incluyen una rigurosa aproximación metodológica, la selección de todos los estudios realizados con los 4 NACOs considerados, y la consistencia de los resultados de los análisis de sensibilidad. Además, con la mayor de las extensiones posibles, se confinaron los análisis a los eventos clínicamente relevantes, y todos los estudios fueron realizados como parte del registro de un producto, lo que hace que probablemente los resultados comunicados como eventos hayan sido confirmados objetivamente.

El estudio muestra una serie de limitaciones. La primera es el propio diseño del estudio, ya que al ser un metaanálisis serán incapaces de confirmar los resultados globales en subgrupos de pacientes específicos, según su riesgo basal para ictus o para sangrado; las características de las poblaciones eran bastante diferentes entre los diferentes estudios individuales, sin embargo, se han realizado múltiples análisis por subgrupos que han sido ya publicados y que sugieren una consistencia de los principales hallazgos dentro de los diferentes subgrupos tales como pacientes con ictus previo o los de edad más avanzada. Segunda limitación, no se pueden comparar pacientes que reciben NACOs con diferentes subgrupos de pacientes tratados con warfarina clasificados según el tiempo en rango terapéutico, y además ya se ha mostrado que el beneficio de los NACOs en comparación con el tratamiento estándar va a depender mucho de la calidad del control con anticoagulación clásica. Tercera, los resultados del metaanálisis están muy condicionados por los 3 grandes ensayos clínicos (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE), mientras que existen pocos datos de edoxabán ya que tiene aún su estudio de fase III en marcha. La cuarta, y no menos importante, ¿se pueden agrupar moléculas con posologías y mecanismos de acción diferentes, y que han sido valoradas en ensayos que incluyen pacientes con riesgos hemorrágicos y embolígenos probablemente diferentes aunque los resultados a estudiar sean similares?

Los autores consideran que su estudio proporciona unas estimaciones más exactas de los beneficios clínicos esperados con los NACOs, y que todos los datos agrupados nos pueden sugerir que el uso de los NACOs no solo proporciona ventajas sobre los AVKs sino que su uso se asocia con un beneficio clínico global, lo que sugiere su coste-efectividad. Obviamente estamos ante un interesante metaanálisis con sus limitaciones inherentes, y no querría dejar sin mencionar los NNT (número de pacientes a tratar para evitar un evento) que proporcionan los autores para justificar el coste efectividad si analizamos todos los NACOs como si tuvieran un efecto de clase, NNT para prevenir una muerte cardiovascular 500 pacientes, NNT para prevenir una muerte 244 pacientes, NNT para reducir un ictus/embolia 137 pacientes, NNT para reducir un sangrado mayor 157 pacientes. Aunque probablemente dicho análisis no es muy correcto dado que el riesgo de base de los pacientes es sabido que ha variado entre unos ensayos y otros, por lo que su agrupación de forma colectiva no es muy adecuada para este fin y, por tanto, no podría aplicarse a un paciente individual.

Lo que sí queda claramente demostrado al respecto de los NACOs por los ensayos individuales es su claro efecto de clase en la reducción de embolias/ictus, así como del riesgo de sangrado mayor respecto a AVKs, efectos que persisten en el metaanálisis y de los de que no se dudaba por separado para cada molécula (cosa que sí ocurre al respecto a la reducción de mortalidad con positividad o neutralidad, según la molécula); en cambio dadas las limitaciones del formato del estudio, la conclusión al respecto de un efecto de clase sobre mortalidad sería dudosa y probablemente habría que plantear estudios aleatorizados o registros de la práctica clínica diaria en el futuro en esa dirección, si interesa demostrar también dicho beneficio sobre mortalidad en pacientes con FA con mayor fiabilidad.