Análisis post hoc del ensayo ROCKET que evalúa el riesgo para ictus o embolismo sistémico durante 30 días tras una interrupción temporal de 3 o más días, tras discontinuación temprana permanente del fármaco, y tras la transición de final del estudio a un tratamiento open-label (libre sin cegamiento o 'en abierto').
Los autores plantean este análisis para entender los posibles riesgo de la discontinuación de la anticoagulación en el contexto de la práctica clínica habitual. Se sabía que el rivaroxabán era no inferior respecto a warfarina para prevenir ictus en fibrilación auricular (FA), y existía una preocupación al respecto de un riesgo aumentado de episodios ictus y tromboembolias que no afectan al sistema nervioso central (SNC) de forma temprana tras la discontinuación del rivaroxabán.
La metodología planteada para estudiar este aspecto fue un análisis post hoc de los datos obtenidos en ROCKET AF (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation, n = 14624) para ictus o embolismo no-SNC durante 30 días tras una interrupción temporal de 3 o más días, discontinuación temprana permanente del fármaco, y la transición de final del estudio a un tratamiento open-label (libre sin cegamiento o 'en abierto').
Se comunican los siguientes resultados: el ictus y el embolismo no-SNC ocurrieron con similares tasas tras las interrupciones temporales (rivaroxabán: n = 9, warfarina: n = 8; 6,20 vs. 5,05/100 paciente-años, hazard ratio [HR]: 1,28; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,49-3,31; p = 0,62) y tras discontinuación temprana permanente (rivaroxabán: n = 42, warfarina: n = 36; 25,60 vs. 23,28/100 paciente-años, HR: 1,10; IC 95%: 0,71-1,72; p = 0,66). Los pacientes en el periodo de transición a terapia 'en abierto' al final del estudio tuvieron más ictus con rivaroxabán (n = 22) vs. warfarina (n = 6; 6,42 vs. 1,73/100 paciente-años, HR: 3,72; IC 95%: 1,51-9,16; p = 0,0044) y les llevaba más tiempo alcanzar rangos de INR (international normalized ratio) terapéuticos con rivaroxabán vs. warfarina. Tasa global de eventos trombóticos (que incluía ictus, embolismo no-SNC, infarto de miocardio y muerte vascular) durante 30 días tras cualquier cese de fármaco (rivaroxabán o warfarina) fue similar entre los grupos (HR: 1,02; IC 95%: 0,83-1,26; p = 0,85).
Ante estos resultados los autores concluyeron que en pacientes con fibrilación auricular en los cuales se discontinúa temporal o permanentemente la anticoagulación, el riesgo de ictus o embolismo no-SNC fue similar para rivaroxabán o warfarina. Un riesgo aumentado de ictus o embolismo no-SNC se encontró en los pacientes tratados con rivaroxabán si se compara con pacientes tratados con warfarina, tras la finalización del estudio, lo que nos subraya la importancia de la terapia anticoagulante cubriendo dicha transición.
Comentario
Los pacientes con FA presentan un riesgo aumentado de ictus isquémico, riesgo que es reducido de forma significativa mediante warfarina. Desafortunadamente casi un cuarto de los pacientes que comienzan warfarina interrumpen el tratamiento durante el primer año, debido a problemas en monitorización, mala tolerancia, o episodios de sangrado adversos. Estas limitaciones de la warfarina ilustran la necesidad de opciones de tratamiento alternativas como las que nos están aportando los nuevos anticoagulantes.
El ensayo ROCKET-AF demuestra la no inferioridad de rivaroxabán respecto a warfarina en prevención de ictus o embolismo no-SNC en una población de riesgo tromboembólico superior al de otros ensayos con nuevos anticoagulantes (RE-LY o ARISTOTLE) si observamos los valores de score CHADS2. No existen dudas en el análisis post hoc que el riesgo de eventos en interrupciones temporales y permanentes sea de warfarina o rivaroxabán va a ser similar. El problema se da cuando comparamos el periodo de 3 a 30 días tras finalizar estudio y paso a terapia 'en abierto'.
Este estudio nos muestra información importante respecto a dicho periodo; los pacientes que completaban el estudio y que realizan transición a terapia 'en abierto' (más de un 90% pasaron a antagonistas de la vitamina K) van a representar a dos poblaciones distintas. Por un lado, los que estaban en rivaroxabán que van a pasar warfarina precisan un periodo de transición con un periodo más prolongado para alcanzar el INR terapéutico; algo similar a lo que se vio en el grupo de interrupción transitoria de la anticoagulación, y que se confirmó con tasa de ictus del 6 por 100 paciente-años, dato similar al de esos pacientes; y en el otro lado, nos encontramos a los pacientes que continuaban en antagonistas de la vitamina K y que en la transición no estaban pobremente cubiertos y alcanzaban objetivos rápidamente (3 días), cuya tasa de eventos del 2 por 100 paciente-año fue similar a la esperada durante el ensayo con tratamiento en ambos grupos rivaroxabán o warfarina.
Otra de las importantes implicaciones es que efectivamente se confirma el riesgo trombótico aumentado de la interrupción del rivaroxabán, riesgo similar al que se da cuando interrumpimos warfarina, y se comprende el porqué del exceso de ictus tras todas las interrupciones y discontinuaciones que es debido a esa fase de transición a 'fase en abierto'. Nos aporta enseñanzas para la práctica clínica en cuanto a que pacientes y médicos deben estar alerta al riesgo significativo de ictus, embolia sistémica o evento trombótico que conlleva la interrupción transitoria o permanente de la anticoagulación y plantearse si son necesarias terapias puente de anticoagulación para reducir esos riesgos; así como la necesidad de un rápido ajuste del INR si se pasa de rivaroxabán a warfarina, recordando además que no se conoce el mecanismo por el cuál existe un estado protrombótico en dicha transición (fenómeno no común pero que debemos considerar). Para iluminar las diferencias entre estudios de nuevos anticoagulantes y la importancia del diseño, recomiendo la lectura de las páginas del protocolo de cada ensayo para que los lectores evalúen en cuál de los 2 estudios de inhibidores del factor Xa se prestó una mayor atención a esta fase de transición a terapia 'en abierto' y que puede haber condicionado algunos hallazgos diferentes entre ensayos:
Este estudio que analizamos presenta limitaciones como su naturaleza observacional y además pueden existir factores de confusión no evaluados que se pueden asociar con la discontinuación de los tratamientos.
Para concluir y como mensaje final, este estudio nos recuerda que no debemos menospreciar el riesgo de ictus o embolia cuando se interrumpe cualquier tipo de anticoagulación en pacientes con FA y más como en el estudio ROCKET-AF si estos son de riesgo moderado-alto para tromboembolia, aunque nos faltaría saber si es necesaria una terapia puente en ocasiones para paso de unas situaciones a otras, y de serlo no tenemos demasiado claro como debería de ser esta en el momento actual, por lo que seguro que más estudios en este campo serán bienvenidos.
Referencia
- Manesh R. Patel, Anne S. Hellkamp, Yuliya Lokhnygina, Jonathan P. Piccini, Zhongxin Zhang, Surya Mohanty, Daniel E. Singer, Werner Hacke, Günter Breithardt, Jonathan L. Halperin, Graeme J. Hankey, Richard C. Becker, Christopher C. Nessel, Scott D. Berkowitz, Robert M. Califf, Keith A.A. Fox, Kenneth W. Mahaffey.
- J Am Coll Cardiol 2013;61:651-658.
