Resumen del diseño del estudio HPS2-THRIVE y análisis de las razones que obligaron a su suspensión prematura.
El riesgo cardiovascular sigue siendo elevado en algunos pacientes de alto riesgo, incluso después de bajar el colesterol LDL con estatinas, controlar la presión arterial y la diabetes, y dejar de fumar (riesgo residual). Para intentar reducir este riesgo, se han propuesto otros objetivos como el tratamiento de otros aspectos del metabolismo de los lípidos, como el colesterol HDL, los triglicéridos y la lipoproteína a. La niacina es una molécula con potencial para modificar todos estos parámetros adicionales. En los pacientes que ya reciben estatinas, la niacina de liberación prolongada, 2 g al día, aumenta el HDL-C un ~ 20% y la apolipoproteína A1 (apoA1) un ~ 7%, y reduce el LDL, la apolipoproteína B (apoB ) y Lp (a) en torno a un ~ 20% y los triglicéridos en un ~ 25%.
A pesar de estos efectos potencialmente favorables sobre los lípidos, su efecto sobre los eventos cardiovasculares en pacientes ya tratados con estatinas son desconocidos, motivo por el que se diseñó el estudio HPS2- THRIVE. El objetivo principal de HPS2-THRIVE fue evaluar el efecto de la niacina de liberación prolongada (2 g) más laropiprant (40 mg) al día frente al placebo en pacientes con alto riesgo de eventos vasculares sobre la aparición de eventos vasculares graves (IM no fatal, muerte coronaria, ictus o revascularización arterial).
Previo a la aleatorización, los 42.424 pacientes incluidos, con enfermedad arterial oclusiva preexistente, recibieron simvastatina 40 mg y, si era necesario para alcanzar objetivos de <3,5 mmol/L, ezetimiba 10 mg al día. En una segunda etapa previa a la aleatorización, los pacientes recibieron niacina-laropiprant 1 g/ 20 mg al día durante 4 semanas, seguido de niacina-laropipran 2 g/40 mg al día por vía oral por la noche durante 3-6 semanas. El objetivo de esta fase era reducir la tasa de interrupción del tratamiento tras la aleatorización por intolerancia y así mejorar la sensibilidad estadística para la evaluación de los efectos beneficiosos del tratamiento prolongado con niacina. Esto significa que las tasas de efectos secundarios y las razones para detener el tratamiento del estudio se refieren únicamente a pacientes que previamente toleraban un tratamiento de un mes de niacina-laropiprant. En esta fase, cerca de un tercio fueron excluidos (principalmente debido efectos secundarios de la niacina). Finalmente fueron aleatorizados un total de 25.673 pacientes y fueron seguidos durante una media de 3,9 años. Al final del estudio, 25,4% de los participantes asignados niacina-laropiprant frente a un 16,6% asignados a placebo habían abandonado el tratamiento del estudio, principalmente por problemas en la piel o gastrointestinales, pero también por diabetes y efectos secundarios musculoesqueléticos.
Los problemas cutáneos que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron cuatro veces más frecuentes entre los participantes asignados a niacina que a placebo (5,4% frente a 1,2%), sobre todo prurito y rash, que se solucionaba a los pocos días de interrumpir el tratamiento.
Los problemas gastrointestinales relacionados con la interrupción del tratamiento fueron dos veces más frecuentes entre los participantes asignados a niacina (3,9% frente a 1,7%). También la niacina se asoció al doble de incidencia de aumento de transaminasas detectadas en visitas rutinarias de seguimiento.
Las complicaciones de la diabetes (por lo general hiperglucemia) fueron dos veces más comúnes como razón para suspender el tratamiento en los participantes tratados con niacina (0,9% frente a 0,4%),
En general, los síntomas musculoesqueléticos fueron solo ligeramente más frecuentes como motivo para interrumpir el tratamiento entre los participantes asignados a niacina (1,8% frente a 1,0%), sin embargo, en comparación con el grupo placebo, la tasa de riesgo de miopatía definida con niacina fue de 4,4 (IC 95% 2,6-7,5; p <0,0001; 0,16%/año vs. 0,04%/año). A estos pacientes se les interrumpió tanto el tratamiento en estudio como la estatina. El exceso de riesgo fue mayor en el primer año (0,29%/año frente a 0,04%/año) que en los años siguientes (0,11% / año frente a 0,04% / año). Además, la razón de riesgo de miopatía incipiente fue de 3,9 (IC 95% 2,4-6,3, p <0,0001; 0,18%/año frente a 0,05%/año). En general, la razón de riesgo para cualquier miopatía (definida o incipiente) fue de 4,1 (IC 95% 2,9-5,9, p <0,0001). La mayoría de estos casos tenían síntomas relativamente leves y fueron manejados en forma ambulatoria, pero ocurrió rabdomiólisis en 7 (0,02%/año) pacientes asignados a niacina frente a 5 (0,01%/año) asignados a placebo (RR 1,4, IC 95% 0,4-4,4, p = 0,56). El riesgo absoluto de miopatía (definida o incipiente) fue mucho mayor en China que en Europa.
Con el análisis de estos datos, que demuestran un incremento del riesgo de miopatía con niacina añadida al tratamiento con simvastatina, se decidió la suspensión prematura del estudio.
Comentario
A pesar de que la niacina ejerce un efecto beneficioso sobre el perfil metabólico, con aumento del colesterol HDL y reducción del LDL y triglicéridos, tras los resultados del estudio HPS-THRIVE, su comercialización ha sido interrumpida, ya que no solo no se ha conseguido demostrar una reducción en la tasa de eventos adversos cardiovasculares, sino que además el estudio tuvo que ser interrumpido precozmente por el incremento en la tasa de efectos secundarios experimentados por los pacientes tratados con niacina. Hay que tener en cuenta además que un tercio de los pacientes elegibles fueron excluidos del estudio previamente por aparición de intolerancia o efectos secundarios de niacina. El mecanismo de miopatía secundarias a la interacción entre la niacina y simvastatina no está claro, ni tampoco el por qué la tasa de miopatía con simvastatina sola es mayor entre los individuos chinos.
Más de 25.000 pacientes de alto riesgo fueron aleatorizados y tres cuartas partes permanecieron tratados con niacina-laropiprant durante una mediana de seguimiento de 3,9 años. Sobre la base de este cumplimiento y los cambios en los niveles de lípidos observados durante la fase de pre-aleatorización, se estima que las diferencias de LDL de ~ 0,25 mmol / L y de HDL de ~ 0,13 mmol / L se habría logrado. Basado en estudios previos observacionales y ensayos clínicos aleatorizados, se preveía que tales diferencias de lípidos podría traducirse en una reducción del 10-15% en los eventos vasculares.
Referencia
- HPS2-THRIVE Collaborative Group.
- Eur Heart J (2013) doi: 10.1093/eurheartj/eht055.
