Publicación, 7 años después de finalizado el estudio, de los dos ensayos que evaluaban la eficacia y la seguridad del levosimendan, un fármaco inotrópico positivo con efectos vasodilatadores, dado por vía intravenosa a pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada agudamente (ICDA).
La metodología planteada fue la siguiente: se realizaron dos ensayos secuenciales conocidos como REVIVE (Randomized EValuation of Intravenous LeVosimendan Efficacy) I y II, el primero para desarrollar una nueva medida de eficacia (medida de péptido natriurético) en 100 pacientes, y el segundo para usar esta medida para evaluar levosimendan en unos 600 pacientes más. Los pacientes ingresados con ICDA recibían placebo o levosimendan intravenoso para 24 horas añadido al tratamiento estándar. El objetivo primario fue un compuesto que evaluaba los cambios en el estado clínico durante los 5 primeros días tras la aleatorización.
Se comunican los siguientes resultados: en el ensayo de 600 pacientes, más pacientes de los que recibían levosimendan respecto a placebo (58 versus 44) mejoraban en todos los tres momentos temporales pre-especificados (6h, 24h, y 5 días), mientras que menos pacientes bajo levosimendan (58 versus 82) experimentaron empeoramiento clínico (p=0,015 para la diferencia entre grupos). Estas diferencias fueron aparentes, a pesar de que hubo una más frecuente intensificación de la terapia adyuvante en el grupo placebo (79 versus 45 pacientes). Las mejorías en la valoración del propio estado por el paciente y la disminución en los niveles del péptido natriurético tipo-B persistieron durante 5 días y se asociaron con una duración de estancia reducida (p=0,009). Similares hallazgos estaban presentes en el ensayo piloto con 100 pacientes. Levosimendan se ha asociado con mayor frecuencia de hipotensión y arritmias cardiacas durante el periodo de infusión, así como un riesgo de muerte numéricamente más alto a lo largo de los dos ensayos (49 de 350 en el régimen de levosimendan versus 40 de 350 en el régimen de placebo a los 90 días, p=0,29).
Ante estos hallazgos los autores concluyeron que en pacientes con ICDA, el levosimendan intravenoso proporciona un alivio sintomático duradero y rápido. En la forma en que se dosificó en este ensayo, el levosimendan se ha asociado con un riesgo incrementado de episodios adversos cardiovasculares.
Comentario
Más de un millón de personas son hospitalizadas en Estados Unidos para el tratamiento de la ICDA cada año, pero el manejo óptimo de estos pacientes no ha sido definido. Los pacientes generalmente reciben de forma inmediata tratamiento intravenoso con uno o más fármacos incluyendo diuréticos, vasodilatadores periféricos y/o inotropos positivos, los cuales pueden producir mejorías rápidas de las variables hemodinámicas. Sin embargo, no está claro que estos efectos hemodinámicos se traduzcan en beneficios clínicos. Muchos fármacos que mejoran el gasto cardiaco y disminuyen las presiones de llenado cardiacas no han demostrado que esto produzca beneficios sintomáticos o mejore el pronóstico. Esta aparente disociación entre los efectos hemodinámicos y sintomáticos de los fármacos intravenosos pudiera parcialmente reflejar las dificultades inherentes al diseño, ejecución, y análisis de ensayos clínicos en estos pacientes agudamente enfermos. Este hallazgo ha venido ocurriendo con cada inotropo positivo valorado.
Primero que todo debemos informar al lector que por fin se publican estos resultados por todos conocidos, tras 7 años de silencio. Esto ya es un dato que debemos tener en cuenta. La explicación del mal resultado a pesar de la mejoría sintomática que se apunta en el propio artículo es la siguiente: los hallazgos en cuanto a mortalidad en REVIVE pueden deberse a una respuesta cardiocirculatoria excesiva, que puede haber sido desencadenada por las interacciones farmacológicas entre diferentes agentes con efectos potencialmente sinérgicos (en el estudio se podían asociar dobutamina, nitroglicerina, nesiritide e incluso milrinona tras 24h) en pacientes con presión arterial sistólica baja antes del tratamiento. Otro de los motivos que los autores proponen es la probabilidad de que tales interacciones podrían haberse incrementado por el uso de la dosis de carga de levosimendan, una aproximación que actualmente no se utiliza en la práctica clínica habitual.
No quiero dejar de recomendar la lectura del editorial que acompaña al artículo que no puedo calificar con otro adjetivo que demoledor y con una gran carga moral acompañante, realizado por Robert M. Califf y titulado “mejor tarde que nunca”, donde se enumeran las razones de porqué todo ensayo clínico debe ser publicado sea cual sea su resultado una vez finalizado.
Referencia
- Milton Packer, Wilson Colucci, Lloyd Fisher, Barry M. Massie, John R. Teerlink, James Young, Robert J. Padley, Roopal Thakkar, Leticia Delgado-Herrera, Jeffrey Salon, Chris Garratt, Bidan Huang, Toni Sarapohja, for the REVIVE Heart Failure Study Group.
- JCHF. 2013;1(2):103-111.
- Unique identifier: NCT00048425
- Investigadores del estudio REVIVE
