Evaluación de la prevalencia y magnitud de la enfermedad coronaria subclínica en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFHe) empleando coronariografia no invasiva por tomografía computarizada para determinar cuál es el perfil clínico y genético de las personas que corren un mayor riesgo de sufrir enfermedad coronaria.
Se parte de la siguiente premisa bien conocida de que la hipercolesterolemia familiar heterocigota puede estar asociada con la enfermedad arterial coronaria (EAC) precoz en pacientes asintomáticos.
Los objetivos que se plantearon los autores de este estudio fueron la evaluación de la prevalencia y magnitud de enfermedad coronaria subclínica en pacientes con HFHe empleando una técnica de angiografía coronaria mediante tomografía computarizada (ACTC), así como determinar el perfil clínico y genético de las personas que corren un mayor riesgo para sufrir EAC.
Para ello se empleó la siguiente metodología: el estudio incluyó a 50 pacientes consecutivos con HFHe diagnosticados, según los criterios del Dutch Lipid Clinic Network y un grupo control de 70 sujetos sanos. Los resultados de la ACTC para los pacientes con HFHe se compararon con los del grupo control, que habían sido remitidos para la ACTC como parte de un examen médico preventivo.
En el 82% de los pacientes con HFHe, el ADN fue valorado para mutaciones en el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) utilizando un microarray (Lipochip). La ACTC mostró valores significativamente mayores del score de calcio de Agatston en el grupo de estudio respecto al grupo control (260 versus 46; p=0,002). La prevalencia de EAC en pacientes con HFHe fue de 48%. Siendo significativas las lesiones en un 26%, implicando principalmente los segmentos proximales de las arterias coronarias. En el grupo control, la prevalencia de EAC fue de 33% y eran significativas en el 5% (p<0,05 para prevalencia y severidad de la EAC comparada con los pacientes con HFHe). En aquellos con HFHe, el aumento de la edad, mutaciones en el gen de LDLR en forma de alelos nulos (null alleles- copia mutante de un gen que carece completamente de la función normal de ese gen) y bajos niveles sanguíneos de lipoproteínas de alta densidad en el momento diagnóstico, mostraron una asociación estadísticamente significativa con EAC (p<0,05).
Los autores concluyen que los pacientes con HFHe presentan una mayor prevalencia, extensión y severidad de EAC subclínica respecto a la población general. Una edad aumentada, niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad, y mutaciones tipo alelo nulo en gen LDLR se relacionaron con la aparición de EAC. Ante estos hallazgos, Vilades y colaboradores, concluyen que la ACTC podría tener un papel importante en forma de técnica de una gran utilidad para la detección de enfermedad coronaria subclínica en pacientes con HFHe.
Comentario
La hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HFHe) es uno de los trastornos genéticos más comunes en humanos afectando en el mundo a unos 12 millones de personas. Puede representar en torno a 2 millones de casos en Europa, asociándose de forma significativa a una manifestación temprana de morbilidad y mortalidad cardiovascular, conduciendo a una media de 30.000 a 40.000 infartos de miocardio anualmente, generalmente a edades jóvenes (30 a 40 años). Se acepta una prevalencia de 1 caso cada 500 individuos en la mayoría de las poblaciones, con una frecuencia incrementada donde un efecto de gen fundador está presente, situación que ocurre entre los canadienses de origen francés o los afrikáner.
La HFHe se caracteriza por un C-LDL elevado, normalmente > 5,2 mmol/L (200 mg/dL) y, si no se trata, aparece de forma precoz la enfermedad cardiovascular antes de los 50 años en varones y los 60 años en mujeres. Únicamente se diagnostican un 10% de los casos de HFHe, y solo un escaso 25% de los pacientes recibirán tratamiento hipolipemiante, incluso cuando se sabe que dicho tratamiento hipolipemiante disminuye el riesgo cardiovascular entre 10 a 30 años, con un excelente ratio coste/beneficio.
Existen unos criterios para el diagnóstico que se conocen como criterios de Dutch Lipid Clinic Network, y que fueron utilizados en este trabajo, que emplean una combinación de varios elementos tales como historia familiar, historia clínica en forma de cuadros prematuros vasculares (coronarios, cerebrales o vasculares periféricos), nivel de colesterol LDL y datos procedentes de análisis genético, y así establecer la posibilidad real de dicho diagnóstico.
La principal conclusión de este estudio sería que existe una alta prevalencia y severidad para EAC subclínica entre los pacientes con HFHe cuando los estudiamos con coronariografia no invasiva o ACTC, que claramente excede a las tasas que se han comunicado para la población general asintomática. Otro elemento de interés es que se establece por primera vez una correlación entre una determinada mutación y la presencia de EAC en HFHe asintomática.
En estos pacientes hasta ahora se aceptaba la realización de una prueba de esfuerzo convencional como un método subrogado para excluir la presencia EAC, sin embargo, es sabido que en pacientes con alta carga aterosclerótica pero sin lesiones obstructivas, dicha técnica puede fallar en su detección, y ahí es donde la información que proporcionará la ACTC es muy valiosa y útil.
Es interesante el enfoque que plantean los autores de este estudio mediante el empleo de coronariografía no invasiva, aunque discutido, dado que en las guías actuales para pacientes asintomáticos no existe recomendación para este uso sea cual sea el riesgo de base de los pacientes; probablemente en estos momentos ya comience a tener menos detractores por la importante reducción alcanzada en los últimos años (hasta casi un 90% de reducción) en cuanto a la radiación que se recibe con esta técnica diagnóstica, al aplicar técnicas prospectivas para la adquisición de las imágenes.
No se puede negar que existen ciertas limitaciones en el estudio, una es el rango de edad de los pacientes, ya que no incluye especialmente a los más jóvenes (<35 años) que suelen ser los de formas más agresivas y que pueden haber fallecido prematuramente. Otra limitación es la clasificación funcional genética basada en estudios 'in vitro' y por último, y no menos importante, que el análisis de la ACTC tiene algunos problemas conocidos, aunque muchos de ellos se suelen resolver si los médicos responsables del análisis tienen experiencia, siendo quizás el más limitante el artefacto de volumen parcial en vasos muy calcificados que puede condicionar una potencial sobreestimación de las obstrucciones. El estudio hubiese sido incluso más interesante si aportara datos que correlacionaran estos hallazgos con eventos adversos durante el seguimiento, pero se limita al aspecto descriptivo, probablemente el siguiente paso a tomar sería el de un estudio prospectivo que podría añadir un valor pronóstico a los hallazgos de la imagen.
Una reflexión final, estamos ante un enfoque innovador, y por tanto no fácilmente aceptable desde un punto de vista clásico por muchos, pero citando a J. Wagensberg: “Cambiar de respuesta es evolución, cambiar de pregunta es revolución”. Habrá que estar atentos a las próximas novedades en este ámbito de la predicción e imagen, y más concretamente en el campo de los pacientes asintomáticos, especialmente cuando sabemos que un importante número de infartos de miocardio siguen manifestándose como una muerte súbita.
Referencia
- David Viladés Medel, Rubén Leta Petracca, Francesc Carreras Costa, Montserrat Cardona Olle, Antonio Barros Membrilla, Jose Alberto Hidalgo Perez, Sandra Pujadas Olano, Xavier Alomar Serrallach, Miquel Franco Peral, Guillem Pons-Lladó.
- Am J Cardiol 2013;111:955-961.
