El estudio Aldo-DHF es un ensayo clínico en el que se trata con espironolactona o placebo a pacientes con clínica de insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección (FE) igual o superior al 50%. Los eventos primarios que se estudiaron durante el seguimiento fueron la función diastólica mediante ecocardiografía y la capacidad máxima de ejercicio.
La IC diastólica (IC con FE preservada) es una patología cada vez más prevalente pero sin ningún tratamiento estandarizado hasta el momento actual. Se ha demostrado el papel de la hiperactivación aldosterónica en la aparición y perpetuación de este entidad mediante el remodelado miocárdico.
Este estudio busca investigar la eficacia del bloqueo a largo plazo de los receptores aldosterónicos en IC con FE preservada. El objetivo primario fue determinar si la espironolactona era superior a placebo en cuanto a la mejoría de parámetros de función diastólica y la capacidad máxima de ejercicio.
El Aldo-DHF es un ensayo clínico multicéntrico prospectivo randomizado, doble ciego en el que participaron 10 centros (Alemania y Austria) que incluyó entre marzo 2007 y abril 2012 a 422 pacientes ambulatorios con una edad media de 67 años (desviación estándar [DE] 8 años, 52% mujeres), en clase funcional NYHA II-III, FE ≥ 50% y evidencia de disfunción diastólica o fibrilación auricular en el momento de presentación y capacidad máxima de ejercicio (pico VO2) ≤25 mL/kg/min.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir 25 mg de aldosterona cada 24 h (n=213) o bien placebo (n=209) durante un seguimiento de 12 meses. Además de estudiar la disfunción diastólica mediante la medida de E/e’, también se estudió como objetivo secundario: los cambios ecocardiográficos en la función cardiaca y remodelado, medidas de capacidad de ejercicio máximas y submáximas, biomarcadores séricos y calidad de vida. Las rehospitalizaciones y la mortalidad también se definieron previamente como end-points “exploratorios”.
La disfunción diastólica medida mediante E/e’ disminuyó desde 12,7 (DE 3,6) a 12,1 (DE 3,7) con espirolactona y aumentó de 12,8 (DE 4,4) a 13,6 (DE 4,3) con placebo (diferencia media ajustada -1,5; intervalo de confianza [IC] 95%, -2,0 a -0,9; p<0,001). El pico máximo de VO2 no cambió significativamente en el grupo de espironolactona comparado con placebo (de 16,3 [DE 3,6] mL/min kg a 16,8 [DE 4,6] mL/min/kg y desde 16,4 [DE 3,5] mL/min/kg a 16,9 [DE 4,4] mL/min/kg, respectivamente; diferencia media ajustada +0,1mL/min/kg; IC 95% -0,6 a +0,8 mL/min/kg; p=0,81). La toma de espironolactona se asoció a remodelado inverso con una disminución de la masa ventricular izquierda, diferencia de -6gr/m2; (IC 95%, -10 a -1 gr/m2; p= 0,009) y mejoró la activación neuroendocrina (tasa media de Pro-BNP 0,86; IC 95% 0,75-0,99; p= 0,03) pero no mejoró los síntomas de IC o los parámetros de calidad de vida y redujo ligeramente la distancia recorrida en el test de 6 minutos (-15m; IC 95%, -27 a -2m; p=0,03). La espironolactona también aumentó ligeramente los niveles de potasemia (+0,2 mmol/L; IC 95% +0,1 a +0,3; p <0,001) y disminuyó la tasa de filtrado glomerular estimada (-5 mL/min/1,73m2; 95% CI, -8 a -3 mL/min/1,73 m2; p<0,001) sin afectar al número de hospitalizaciones en el seguimiento ni a la mortalidad global.
Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, randomizado, controlado con placebo, doble ciego en el que se objetiva que el tratamiento a largo plazo con bloqueadores de los receptores de aldosterona mejoran la función diastólica pero no afectó la capacidad máxima de ejercicio, los síntomas o la calidad de vida de los pacientes con IC y FE preservada. Debería estudiarse en estudios con un mayor número de sujetos si la mejoría en la función ventricular observada en el Aldo-DHF tiene relevancia clínica.
Comentario
La IC con FE preservada causa más del 50% de IC en la población global afectada por esta patología. Entre los mecanismos fisiopatológicos de la IC con FE preservada se encuentran la disfunción diastólica y el remodelado ventricular, sin embargo, los fármacos testados hasta el momento no han demostrado mejoría en la función diastólica, el remodelado cardiaco ni en eventos cardiovasculares.
La hiperactivación de los receptores mineralcorticoides contribuyen a la fisiopatología de la IC (independientemente de la FE) por varios mecanismos que incluyen la retención de sodio, pérdida de potasio, disfunción endotelial, inflamación vascular, fibrosis e hipertrofia. Además se ha demostrado una reducción de eventos cardiovasculares en los pacientes con IC y FE disminuida y tras el infarto agudo de miocardio con disfunción sistólica que toman inhibidores de los receptores mineralcorticoides como la espironolactona o la epleronona.
Los autores definen este estudio como el primer ensayo clínico randomizado que ha demostrado remodelado cardiaco inverso en pacientes con IC y FE preservada sintomáticos aunque no se han afectado otros parámetros como la capacidad de ejercicio, los síntomas, la calidad de vida ni end-points “duros" como las rehospitalizaciones o la mortalidad global.
Tal vez el resultado negativo de este estudio en cuánto a clínica, capacidad de ejercicio y morbimortalidad se deba a que el seguimiento sea solo de un año y para detectar diferencias de este tipo se debe realizar un seguimiento más prolongado en el que se confirmen y prolonguen los cambios en remodelado y disfunción diastólica. Además, se trataba de una población con una baja tasa de eventos (pacientes estables moderadamente sintomáticos, proBNP con una media de menos 300 ng/L en ambos grupos) y, por tanto, el ensayo clínico debería haber incluido un número mayor de sujetos para tener una adecuada potencia y detectar estas diferencias.
También se debería tener en cuenta que el antagonista mineralcorticoide utilizado es la espironolactona que se une a otro tipo de receptores como los androgénicos, estrogénicos y glucocorticoideos, por lo que quizá los resultados pudieran ser distintos si se utilizase epleronona o canrenona como antagonista mineralcorticoide ya que estas se unen de forma específica a estos receptores.
Resulta decepcionante el tratamiento de la IC con FE preservada, ya que no se ha encontrado realmente una mejoría evidente con el bloqueo hormonal (betaadrenérgico y del sistema renina-angiotensina-aldosterona) en estudios previos. Quizá este ensayo clínico sea el inicio de la terapia específica para la IC con FE preservada, a parte del ya consabido tratamiento de las comorbilidades. Creemos que con este ensayo se abre una puerta más a nuevas terapias que deberían ir dirigidas sobretodo a modificar el remodelado cardiaco, bien sea evitando su progresión o revirtiendo el mismo a ser posible y con ello mejorar la disfunción diastólica que parece ser uno de los principales mecanismos fisiopatológicos subyacente en este tipo de IC.
De momento debemos esperar a los resultados del ensayo clínico TOPCAT para saber los efectos de los antagonistas de los receptores de la aldosterona en cuanto al pronóstico en la IC con FE preservada.
Referencia
- Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, Kraigher-Krainer E, Colantonio C, Kamke W, Duvinage A, Stahrenberg R, Dusrtewitz K, Löffler M, Düngen HD, Tschpöpe C, Herrmann-Lingen C, Halle M, Hasenfuss G, Gelbrich G, Pieske B, Aldo-DHF Investigators.
- JAMA. 2013;309(8):781-791.
