Estudio que evalúa la eficacia de enalapril y carvedilol para prevenir la disfunción ventricular inducida por el tratamiento quimioterápico, en pacientes con enfemedades hematológicas.
El pronóstico de los pacientes con enfermedades hematológicas ha mejorado sustancialmente gracias a la utilización de nuevos antineoplásicos y regímenes de tratamiento más intensivos. Sin embargo, esta nueva terapia se asocia con un mayor número de efectos adversos como la toxicidad cardiaca, por diversos mecanismos. La aparición de disfunción ventricular en estos pacientes supone una limitación de las opciones terapéuticas y de su supervivencia a largo plazo.
Los IECA y betabloqueantes han demostrado enlentecer la progresión de la disfunción ventricular y prevenir la insuficiencia cardiaca en pacientes de alto riesgo, así como reducir la mortalidad en pacientes con disfunción ventricular postinfarto y en pacientes con insuficiencia cardiaca, incluyendo pacientes con miocardiopatía secundaria a antraciclinas. Además, también han demostrado tener un efecto preventivo sobre la cardiotoxicidad de la quimioterapia en modelos animales y en pacientes en las fases precoces de la cardiotoxicidad.
El estudio OVERCOME fue diseñado para evaluar el efecto de enalapril y carvedilol sobre la prevención del desarrollo de disfunción ventricular en pacientes sometidos a quimioterapia intensiva. El estudio fue realizado en el hospital Clinic de Barcelona. Se incluyeron pacientes en ritmo sinusal, con función ventricular conservada (FEVI ≥50%), con un diagnóstico reciente de leucemia aguda y que iban a ser sometidos a quimioterapia intensiva. También se incluyeron pacientes con linfoma refractario y mieloma múltiple que iban a ser sometidos a autotrasplante de médula ósea. Se excluyeron pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia cardiaca, FEVI <50%, infarto previo o enfermedad coronaria documentada, valvulopatía o miocardiopatía significativa, insuficiencia renal o hepática, tratamiento actual con IECA o betabloqueante, presión arterial sistólica menor de 90 mmHg, asma, BAV, bradicardia sinusal (FC<60 lpm), fibrilación auricular o necesidad de antiarrítmicos de clase I.
Los pacientes fueron aleatorizados a recibir o no el tratamiento con enalapril y carvedilol, los cuales se iniciaban simultáneamente al menos 24 horas antes del primer ciclo de quimioterapia (enalapril 2,5 mg/12 h, con incrementos graduales cada 3-6 días hasta 5 o 10 mg/12 h en función de las cifras de presión arterial y función renal; carvedilol 6,25 mg/12h con incrementos similares hasta 25 mg/12h). Los pacientes fueros seguidos durante 6 meses, y como objetivos del estudio se midió el cambio de la fracción de eyección desde el valor basal, medido por ecocardiografía y resonancia cardiaca. Ante la sospecha de insuficiencia cardiaca durante el estudio, se realizó estudio cardiológico completo al paciente para confirmar el diagnóstico, y si se confirmaba la disfunción ventricular se consideraba que el paciente había alcanzado un evento.
Se incluyeron 90 pacientes (50 ± 13 años; 43% mujeres), y se asignaron 45 pacientes a cada estrategia. A los 6 meses, en el grupo de tratamiento no se observó ningún cambio en la fracción de eyección ventricular, mientras que en el grupo control se observó una reducción, resultando en una diferencia absoluta de -3,1% con ecocardiografía (p=0,035), y de -3,4% con resonancia cardiaca (p=0,09). La diferencia absoluta en la FEVI en función del tratamiento recibido fue de -6,38% (IC 95% -11,9 a -0,9) en pacientes con leucemia aguda y de -1,0% (IC 95% : -4,5 a 2,5) en pacientes con trasplante de médula ósea autólogo (p = 0,08 para la interacción). Comparado con los controles, los pacientes en el grupo de tratamiento tuvieron una menor incidencia de la combinación de muerte o insuficiencia cardiaca (6,7% vs. 22% p = 0,036) y de la combinación de muerte, insuficiencia cardiaca o FEVI final <45% (6,7% vs. 24,4% p = 0,02).
Con estos datos, los autores concluyen que el tratamiento combinado con enalapril y carvedilol puede prevenir la disfunción ventricular inducida por quimioterapia.
Comentario
Este estudio piloto sugiere que el tratamiento concomitante de enalapril y carvedilol puede prevenir la disfunción ventricular en pacientes con hemopatías malignas tratadas con los actuales regímenes de quimioterapia que utilizan altas dosis. Además, los eventos clínicos fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con estos fármacos.
Los resultados del estudio pueden tener importantes implicaciones clínicas, ya que millones de pacientes con cáncer son tratados con quimioterapia en todo el mundo cada año, aunque los beneficios demostrados en este estudio piloto deben ser confirmados en estudios prospectivos controlados más grandes.
Algunas de las críticas que se han hecho al estudio son que dos tercios de las muertes se relacionaron con complicaciones infecciosas en el contexto de neutropenia posterior a la quimioterapia, por lo que es difícil dilucidar si enalapril y carvedilol podrían haber influido en la mortalidad. Además, en una editorial que acompaña al artículo, se critica que el estudio no tuviera un diseño ciego, que no comparara cada uno de los fármacos de forma independiente y que los métodos de detección de la función ventricular, fueron en cierta medida inadecuados.
Referencia
- Xavier Bosch, Montserrat Rovira, Marta Sitges, Ariadna Domènech, José T. Ortiz-Pérez, Teresa M. de Caralt, Manuel Morales-Ruiz, Rosario J. Perea, Mariano Monzó y Jordi Esteve.
- J Am Coll Cardiol. 2013;61(23):2355-2362.
