Diseño de cohortes farmacoepidemiológico basado en registros a nivel nacional en Dinamarca, comparando a los pacientes con un diagnóstico de fibrilación auricular que recibieron una prescripción de dabigatran o un antagonista de la vitamina K durante los 4 primeros meses de postcomercialización, evaluando tasas de episodios tromboembólicos y sangrados.
El objetivo del estudio parte de que el dabigatran había sido recientemente aprobado (2011) para anticoagular a pacientes con fibrilación auricular (FA); los datos en relación con su uso en la 'práctica clínica diaria' y su comparativa en cuanto a efectividad y seguridad son escasos. Para ello los autores de este trabajo plantearon un diseño de cohortes farmacoepidemiológico.
Utilizaron registros a nivel nacional (National Prescription Register & Danish National Patient Register) en Dinamarca para identificar a los pacientes con un diagnóstico de FA intrahospitalario o ambulatorio que recibieron una prescripción de dabigatran 110 o 150 mg, o un antagonista de la vitamina K (AVK), entre el 22 de agosto y el 31 de diciembre de 2011. Los hazard ratios (tasas de riesgo) para episodios tromboembólicos (ictus isquémico, ataque isquémico transitorio y embolismo arterial periférico) y sangrados fueron estimados mediante el uso de análisis de regresión de Cox en todos los pacientes y estratificados, según el uso previo de AVK, durante un periodo de seguimiento de 4 meses.
Dentro de los resultados hay que destacar que en ese periodo de inicio de comercialización, 1.612 (3,1%) y 1.114 (2,1%) pacientes recibieron una prescripción de dabigatran 110 y 150 mg, y 49.640 (94,8%) AVK. Los pacientes tratados con dabigatran 150 mg eran más jóvenes y con menos comorbilidades que aquellos tratados con dabigatran 110 mg y AVK, ocurriendo lo mismo en los pacientes 'naïve' para AVK (que nunca recibieron el fármaco) como en aquellos que usaban AVK previamente. Las recomendaciones para su uso establecidas por la European Medicine Agency (EMA) fueron seguidas en el 90,3% y 55,5% de los pacientes tratados con 110 y 150 mg. Los pacientes tratados con 150 mg de dabigatran que no cumplían las recomendaciones de la EMA, fueron los mayores de 80 años, pacientes con enfermedad renal o hepática, pacientes con sangrados previos. Comparados con los AVK, el riesgo tromboembólico asociado a dabigatran 110 y 150 mg fue de un HR 3,52 (1,40-8,84) y 5,79 (1,81-18,56) en usuarios previos de AVK, y el HR 0,95 (0,47-1,91) y 1,14 (0,60-2,16) pacientes 'naïve' para AVK. El riesgo de sangrado estaba incrementado en aquellos usuarios previos de AVK que recibían dabigatran 110 mg, pero no en los pacientes con dabigatran 150 mg, ni en los usuarios "naïve" de AVK.
Ante estos resultados los autores concluyeron que existían desviaciones al respecto de las recomendaciones de la EMA en cuanto al uso del dabigatran, y que estas eran más frecuentes entre los pacientes con 150 mg. Los datos deben interpretarse con cautela, ya que según afirman los autores, el uso de dabigatran en pacientes 'naïve' para AVK pareció seguro. En cambio se encontró que había un riesgo incrementado de tromboembolismo y sangrado con dabigatran entre los pacientes con uso previo de AVK, lo que se consideró como inesperado y que podría estar reflejando la selección de pacientes y las "estrategias de cambio o switching" en estos pacientes.
Comentario
Destacar que este es un estudio realizado en Dinamarca con una fuente de datos similar (pero no la misma) a la de otro artículo previamente comentado en este blog (Resultados en la 'práctica clínica diaria' de dabigatrán en la fibrilación auricular. Registro nacional danés), lo que permite observar que según la recogida de datos y tiempo seguimiento se pueden observar resultados un tanto diferentes.
Este estudio muestra elementos interesantes de cómo fue la adopción de un nuevo tratamiento en un país donde no se presentaron restricciones a su uso, en los primeros 4 meses tras su aprobación fue prescrito aproximadamente al 5% de los pacientes con anticoagulación por FA. Es digno de mención que a veces la adopción de tratamientos no se realiza con el celo adecuado lo que puede conducir a errores que pueden dañar la imagen de un producto o conducir a datos de alarma probablemente falsos si no se realiza una correcta prescripción. Así la dosis de 150 mg se prescribió erróneamente en un 45% de los paciente (o bien por bajo riesgo o presencia de contraindicaciones).
Si nos centramos en otros datos del estudio es muy interesante que el uso principal que le dieron en Dinamarca a los nuevos fármacos fue la indicación en el paciente que nunca ha recibido AVK con excelentes resultados tanto con 110 (51,5% de ese grupo) como con 150 mg (68,7% de ese grupo), que curiosamente no es la indicación mayoritaria en nuestro país dadas las recomendaciones del Ministerio de Sanidad.
Los datos un tanto desconcertantes en 'práctica clínica diaria' y que no se corresponden ni con el ensayo clínico RE-LY ni con el registro comentado previamente de JACC son los que se encontraron en los primeros 4 meses en los pacientes que recibían previamente AVK y se cambiaba a dabigatran donde la reducción del riesgo tromboembólico no fue lo esperado sino lo contrario para ambas dosis, así como un mayor riesgo de sangrado en la dosis en la que esperaríamos un menor riesgo (110 mg). Las explicación más plausible a este fenómeno es que los pacientes en los que se realiza el cambio son peores, sea por cumplimiento terapéutico o por factores de riesgo/comorbilidades lo cual se confirma viendo las características de estos pacientes; otro motivo es que quizás el cambio o switch pueda no haberse hecho con el suficiente cuidado, lo que puede afectar tanto al riesgo de embolia o sangrado. Un dato curioso es que los pacientes que habían recibido previamente AVK y que eran tratados con dabigatran 110 mg tenían un mayor puntaje de CHA2DS2-VASc y HAS-BLED que los de 150 mg. Otra comorbilidad no conocida y que no se registró en este estudio y con importancia posterior como se ha reconocido en estos años en ficha técnica es la función renal, en estos pacientes no se disponía de dicha información que podría haber condicionado este resultado inesperado.
La mayor fortaleza de este estudio es el uso de una base de datos nacional de pacientes con FA no seleccionada y que se ha validado con métodos farmacoepidemiológicos, lo que de nuevo es de admirar desde la perspectiva atomizada de nuestro sistema sanitario español. La mayor limitación es el corto periodo de seguimiento empleado.
Mi mensaje final sería el extraordinario valor de estos registros postcomercialización que nos van apuntalando en qué poblaciones de la 'práctica clínica diaria' el beneficio de estos nuevos fármacos puede ser mayor (aquí tendríamos las nuevas indicaciones de anticoagulación para FA), y la importancia de la valoración de comorbilidades y cumplimiento de nuestros pacientes que puede impedir el beneficio esperado de estos fármacos. Debemos recordar también que el cambio de AVK a dabigatran debe hacerse como se recomienda para probablemente evitar consecuencias como las que se observan en este estudio, con limitaciones importantes debidas a su diseño observacional, basado en bases de datos y con algunas informaciones incompletas esenciales como la función renal.
Referencia
http://bmjopen.bmj.com/content/3/5/e002758.full.html
- Rikke Sørensen,Gunnar Gislason, Christian Torp-Pedersen, Jonas Bjerring Olesen, Emil L Fosbøl, Morten W Hvidtfeldt, Deniz Karasoy, Morten Lamberts, Mette Charlot, Lars Køber, Peter Weeke, Gregory Y H Lip, Morten Lock Hansen.
- BMJ Open 2013;3:e002758 doi:10.1136/bmjopen-2013-002758
