Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó un tratamiento combinado de clopidogrel y aspirina con placebo asociado a aspirina en las primeras 24 horas tras un ataque isquémico transitorio (AIT) o un ictus isquémico menor, evaluando la tasa de recurrencias y la aparición de hemorragias a 90 días.
El estudio parte del conocimiento de que el ictus es común tras los primeras semanas de haber sufrido un ataque isquémico transitorio o un ictus isquémico menor. Se pensaba que la terapia combinada con clopidogrel y aspirina puede proporcionar mayor protección contra un ictus subsiguiente comparado con la aspirina sola.
La metodologia empleada para evaluar esto consistió en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 114 centros de China. Se aleatorizaron 5.170 pacientes en las primeras 24 horas tras el inicio de un ictus isquémico menor o un AIT de alto riesgo a un tratamiento combinado de clopidogrel y aspirina (clopidogrel a una dosis inicial de 300 mg, seguido de 75 mg por día durante 90 días, junto con aspirina a una dosis de 75 mg por día durante los primeros 21 días) o a placebo asociado con aspirina (75 mg al día durante 90 días). Todos los participantes recibían de forma no ciega el primer día aspirina, según dosis determinada por el clínico entre 75-300 mg. El objetivo primario era ictus (isquémico o hemorrágico) durante los 90 días de seguimiento en un análisis por intención de tratar. Las diferencias entre tratamiento fueron evaluadas empleando un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el centro de estudio como un efecto aleatorio.
Los resultados comunicados fueron los siguientes: el ictus ocurrió en 8,2% de los pacientes del grupo aspirina-clopidogrel, comparado con el 11,7% del grupo de aspirina (hazard ratio 0,68; intervalo de confianza del 95% 0,57-0,81; p<0,001). Hemorragia moderada o severa ocurrió en 7 pacientes (0,3%) del grupo aspirina-clopidogrel y en 8 (0,3%) del grupo aspirina (p=0,73); la tasa de ictus hemorrágico fue de un 0,3% en cada grupo.
Ante estos resultados los autores concluyeron que los pacientes con AIT o un ictus menor que son tratados en las primeras 24 horas tras el inicio de los síntomas, la combinación de clopidogrel y aspirina es superior a aspirina sola en la reducción del riesgo de ictus en los primeros 90 días y lo hacen sin aumentar el riesgo de hemorragia
Comentario
El riesgo de sufrir otro ictus tras un AIT o un ictus menor es alto, ocurriendo esto aproximadamente en un 10 a 20% de los pacientes en los tres meses tras el episodio índice, concentrándose la mayoría en los primeros dos días. El papel de los antiplaquetarios como prevención secundaria de ictus está bien establecido, sin embargo, solo la aspirina ha sido estudiada en la fase aguda del ictus, siendo el beneficio modesto. La aspirina y clopidogrel inhiben la agregación plaquetaria de forma sinérgica y esa terapia dual reduce, como es bien sabido por los cardiólogos, el riesgo de episodios recurrentes de isquemia en pacientes con un síndrome coronario agudo. Aunque curiosamente el beneficio en reducción de infarto de miocardio en el seguimiento no se dio en el seguimiento de los pacientes de este estudio CHANCE (Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular)
Estudios previos a gran escala de prevención secundaria no mostraron beneficio de la combinación de aspirina y clopidogrel, sin embargo esos ensayos no estudiaron el periodo temprano de mayor riesgo e incluían pacientes con ictus de moderada severidad y pocos AIT. Estudios piloto habían mostrado un tendencia al beneficio de la combinación y escasos problemas de seguridad lo que animó a realizar este estudio CHANCE.
Dentro de las limitaciones del estudio tenemos que solo incluye población china con lo que ello implica para la generalización de los hallazgos, ya que como los autores apuntan, la prevención secundaria es menos rigurosa con tasas bajas de tratamiento de hipertensión, diabetes o dislipemia; además los subtipos de ictus son distintos con mayor incidencia de aterosclerosis intracraneal y mayor prevalencia de polimorfismos genéticos que afectan al metabolismo del clopidogrel.
En un editorial acompañante al artículo, Graeme J. Hankey, sugiere que los clínico deben continuar incluyendo pacientes no chinos con AIT o ictus menores en ensayos clínicos mayores en marcha como el estudio Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke (POINT) patrocinado por NIH y así valorar un posible mayor generalización de estos resultados. Llama la atención desde la perspectiva cardiológica que sugiera que los investigadores evalúen los nuevos antiplaquetarios (ticagrelor, prasugrel...) y anticoagulantes en estas poblaciones, cuando algunos de ellos están formalmente contraindicados en poblaciones con AIT o ictus previo
Este estudio es interesante porque inicialmente este beneficio parecería muy plausible desde la experiencia previa de la cardiología pero no siempre la enfermedad vascular se comporta por igual en todos los territorios. Seguro que el debate continuará con estudios que permitan una mayor generalización de los resultados.
Referencia
Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
- Yongjun Wang, Yilong Wang, Xingquan Zhao, Liping Liu, David Wang, D.O., Chunxue Wang, Chen Wang, Hao Li, Xia Meng, Liying Cui, Jianping Jia, Qiang Dong, Anding Xu, Jinsheng Zeng, Yansheng Li, Zhimin Wang, Haiqin Xia y S. Claiborne Johnston, for the CHANCE Investigators.
- N Engl J Med 2013;369:11-19.
- Unique identifier: NCT00979589.
- Investigadores del estudio CHANCE.
