En diferentes ensayos clínicos randomizados realizados en pacientes con cardiopatía isquémica se ha encontrado un mayor beneficio del tratamiento con clopidogrel en fumadores ya que el tabaco tiene influencia sobre la agregación plaquetar y sobre la activación de enzimas que aumentan los metabolitos activos de este fármaco, lo cual se conoce como "la paradoja de los fumadores".
En este ensayo clínico se estudió este efecto en pacientes con enfermedad coronaria estable. Asimismo, se estudió la farmacocinética y farmacodinámica del prasugrel según la exposición de los pacientes al tabaquismo, lo cual no se había hecho hasta el momento.
El estudio PARADOX es un ensayo clínico prospectivo randomizado doble ciego y cruzado controlado mediante placebo. Se estudiaron 56 sujetos no fumadores y 54 fumadores diagnosticados de enfermedad coronaria estable objetivada y que estaban tomando aspirina previamente. Los pacientes se randomizaron a recibir clopidogrel (75 mg/día) o prasugrel (10 mg/día) durante 10 días. Posteriormente se cruzaron al otro brazo de tratamiento tras 14 días de lavado. La farmacocinética se evaluó mediante dos test: VerifyNow P2Y12 y vasodilatación activada mediante fosforilación de fosfoproteínas. Se determinaron además niveles de metabolitos del clopidogrel y prasugrel, la actividad del citocromo P450 1A2, el genotipo CYP2C19 y otros parámetros de seguridad.
Durante la terapia con clopidogrel la inhibición de la agregación plaquetaria mediante los test utilizados tuvo una tendencia a ser menor en los no fumadores (media de la diferencia de tratamiento en mínimos cuadrados ± DE: 7,7 ± 4,1%; p= 0,062). La inhibición de la agregación plaquetaria fue menor en pacientes fumadores tratados con clopidogrel que en aquellos tratados con prasugrel (media de la diferencia de tratamiento en mínimos cuadrados ± DE: 31,8 ± 3,4 %; p< 0,0001). Durante la terapia con clopidogrel la inhibición de la agregación plaquetaria fue menor, las unidades relativas P2Y12 y la vasodilatación activada mediante fosforilación de fosfoproteínas y el índice de reactividad plaquetario fueron mayores en pacientes no fumadores que fumadores (p= 0,043; p= 0,005 y p= 0,042, respectivamente). Los efectos antiplaquetarios fueron mayores con prasugrel independientemente de la exposición a tabaco (p>0,001 para todas las comparaciones).
El estudio PARADOX demostró que en los pacientes no fumadores tratados con clopidogrel se encontró menor exposición a los metabolitos activos del clopidogrel. El tratamiento con prasugrel se asoció a una exposición mayor a metabolitos activos y mayores efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos independientemente de la exposición al tabaco. La respuesta más pobre en pacientes no fumadores tratados con clopidogrel podría ser la explicación para la "paradoja de los fumadores" comentada anteriormente.
Comentario
El PARADOX es el primer ensayo clínico que estudió la influencia del tabaquismo en la farmacodinámica y farmacocinética del clopidogrel y prasugrel. Los pacientes no fumadores tuvieron una respuesta reducida al clopidogrel comparados con los fumadores. La exposición al tabaco se asoció a una reactividad plaquetaria dos veces menor que en los no expuestos durante el tratamiento con clopidogrel. Sin embargo, el tabaco no influenció la respuesta plaquetaria en los pacientes tratados con prasugrel y se objetivó un efecto antiplaquetario mayor y una reactividad plaquetaria mucho menor independiente de la exposición al tabaco en estos pacientes. El tabaco aumentó la bioactivación del clopidogrel reflejado como una mayor exposición a metabolitos activos en los test utilizados. Además los autores en un análisis posthoc demostraron que el tabaquismo estaba asociado a una menor reactividad plaquetaria y una mayor inhibición plaquetaria que era dependiente del número de cigarrillos/día. Los autores además postulan que la relación entre la reactividad plaquetaria y un evento isquémico podría tener una curva sigmoidea con un riesgo muy aumentado a partir de un umbral determinado y que los pacientes no fumadores tratados con clopidogrel presentan diferencias pequeñas en cuanto a esta reactividad pero suficientes como para llegar al umbral donde se aumenta significativamente el riesgo de eventos isquémicos. Estos hallazgos podrían explicar otros estudios donde se ha objetivado mayor número de eventos en pacientes no fumadores tratados con clopidogrel tras intervencionismo coronario o un síndrome coronario agudo en los cuales se ha visto un mayor número de complicaciones tras revascularización y de eventos isquémicos durante el seguimiento.
En cuanto a la exposición a tabaquismo y prasugrel no se objetivó ninguna influencia en la farmacocinética y farmacodinámica. Además, debido a que el efecto de la inhibición plaquetar es mucho mayor con este fármaco, pequeños cambios en la presencia de metabolitos activos del prasugrel no tuvieron influencia en los efectos antiplaquetarios. Teniendo en cuenta la curva sigmoidea que se mencionó anteriormente que relaciona la reactividad plaquetar con la aparición de eventos isquémicos, los pacientes tratados con prasugrel tanto fumadores como no fumadores estarían muy lejos de ese umbral donde se objetiva ese aumento de riesgo para aparición de eventos cardiovasculares.
Los autores concluyen que los pacientes tratados con prasugrel tienen mayor efecto antiplaquetario independientemente de su exposición al tabaco y los pacientes no fumadores tratados con clopidogrel tienen una peor respuesta antiplaquetaria. Esto podría explicar los hallazgos de ensayos clínicos randomizados importantes publicados anteriormente y por tanto este efecto menor del clopidogrel en no fumadores y sus consecuencias necesitarían ser investigadas en futuros estudios.
Referencia
- Gurbel PA, Bliden KP, Logan DK, Kereiakes DJ, Lasseter KC, White A, Angiolillo DJ, Nolin TD, Maa JF, Bailey WL, Jakubowski JA, Ojeh CK, Jeong YH, Tantry US, Baker BA.
- J Am Coll Cardiol 2013; 62:505-12.
